Diabetes mellitus del inicio en la edad joven (MODY)

La diabetes de inicio en la edad joven, en abreviatura MODY (maturity onset diabetes of the young), fue nombrada por Fajans y Tattersall en 1975, a partir del análisis de casos comunicados desde 1950, para este tipo de diabetes no insulinodependiente de inicio temprano y herencia autosómica dominante; en la clasificación de la OMS de 1985 era un subtipo de diabetes no insulinodependiente. Con los avances de la genética molecular y del estudio de la etiología y el mecanismo, los informes de la ADA de 1997 y de la OMS de 1999 la clasificaron como un tipo especial, una diabetes debida a un defecto genético de la función de las células beta de los islotes por mutación de un solo gen.

Síntomas frecuentes

Poliuria; polidipsia; glucemia elevada.

Etiología

Causas: con los avances de la biología y la genética, se ha confirmado la causa genética y la mutación de un solo gen en el MODY, pero el gen mutado tiene heterogeneidad; el primer vínculo entre un gen del MODY y la enfermedad lo establecieron G. L. Bell y cols. en 1991, al estudiar la familia RW, en un seguimiento de 30 años de 360 miembros de 5 generaciones, y hallaron que la diabetes familiar se ligaba estrechamente a una región cerca del gen de la adenosina desaminasa (ADA) en el brazo largo del cromosoma 20 (20q12-q13.1), y llamaron MODY1 a esa diabetes; estudios ulteriores hallaron que el MODY1 lo causa la mutación del factor nuclear hepático 4alfa (HNF-4alfa) de esa región. Con el desarrollo de la biología molecular y de los métodos estadísticos genéticos, y el reconocimiento de la gran heterogeneidad del MODY, se han descrito cada vez más familias y subtipos; hoy se conocen al menos seis subtipos: además del MODY1, están el MODY2/gluquinasa (GCK), el MODY3/HNF-1alfa, el MODY4/factor 1 del promotor de la insulina (IPF1), el MODY5/HNF-1beta y el MODY6/factor neurogénico de diferenciación 1 (NeuroDL/BETA2); además, del 16 % al 45 % de las familias tienen clínica y herencia típicas del MODY pero aún no se conoce el mecanismo molecular, y se llaman MODY-X; cada subtipo, además de distinto fondo genético, tiene su propio fenotipo, y forman un grupo heterogéneo de síndromes de hiperglucemia crónica. Mecanismo: de los seis subtipos, salvo el MODY2, ligado al gen de la gluquinasa, los demás son variantes de factores de transcripción que regulan la expresión del gen de la insulina; la gluquinasa es la primera enzima limitante de la glucólisis y, en la célula beta y en el hepatocito, cataliza la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato; en la célula beta la regula la glucosa en sangre, y la glucemia elevada aumenta su actividad, acelera el metabolismo y favorece la secreción de insulina, por lo que a la gluquinasa de la beta se la llama sensor de glucosa; en el hígado la regula la insulina, y tras la comida, con la glucemia y la insulina elevadas, la gluquinasa se activa y promueve la glucogénesis hepática; su defecto puede causar hiperglucemia posprandial; estudios muestran que una leve disminución de la gluquinasa en la beta eleva el umbral de secreción de insulina inducida por glucosa, que es el principal mecanismo del MODY2; hoy se conocen más de 130 mutaciones de la gluquinasa relacionadas con el MODY2, sin sentido, con error y por deleción, que disminuyen selectivamente la sensibilidad de la enzima a la glucosa, retrasan o suprimen la fase rápida de secreción y la hacen insuficiente, mientras que la respuesta de la beta a otros secretagogos, como la arginina, es normal; además, la menor actividad de la gluquinasa hepática enlentece la producción de glucosa-6-fosfato y la glucogénesis, y también es causa de hiperglucemia. Los otros cinco subtipos, ligados a factores de transcripción, tienen por base fisiopatológica un defecto primario de secreción de insulina, no resistencia a la insulina, aunque el mecanismo exacto aún no se conoce; estos factores se expresan sobre todo en hígado, riñón, tubo digestivo y páncreas, forman una red de regulación mutua y son importantes para el desarrollo embrionario del páncreas, la proliferación y diferenciación de la beta y la expresión de genes del metabolismo de la glucosa y las grasas; por ejemplo, el HNF-1alfa tiene tres dominios, el de dimerización en el amino, el de transactivación en el carboxi y el de unión al ADN en medio, y se une a los fragmentos regulados en homodímero o en heterodímero con el HNF-1beta; el HNF-4alfa es regulador aguas arriba del HNF-1alfa, y la disminución de HNF-1alfa por mutación de HNF-4alfa es una de las causas del trastorno glucídico; modelos de knockout y experimentos in vitro dan pistas: los ratones sin HNF-1alfa no producen NADH por glucólisis en la beta, con lo que disminuye el ATP inducido por glucosa y la secreción de insulina; y las células madre embrionarias sin HNF-4alfa funcional, por la deficiencia de genes que este regula, como el transportador de glucosa 2, la aldolasa B, la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa y la piruvato quinasa, ven afectados el transporte y la glucólisis y la secreción de insulina; además, el HNF-4alfa regula la expresión de la apolipoproteína CIII del metabolismo graso, y se ha visto que algunos portadores de mutación del MODY1 tienen triglicéridos y Apo CIII notablemente más bajos que los miembros no diabéticos sin mutación, lo que podría relacionarse con que la mutación de HNF-4alfa baja la expresión de Apo CIII, aumenta la lipoproteínlipasa y baja los triglicéridos; el IPF1 es importante para el desarrollo embrionario del páncreas y la transcripción de genes endocrinos, y su ausencia embrionaria causa hipoplasia pancreática, mientras que la mutación heterocigota baja la expresión de genes y afecta la secreción de insulina. Hoy se conocen al menos 120 mutaciones relacionadas con el MODY3, y el MODY1 por variante de HNF-4alfa es más raro, con solo 13 familias comunicadas en el mundo; el MODY4 al 6 es aún más raro, con 1 o 2 casos cada uno; las mutaciones incluyen cambios de fase, deleciones, mutaciones con error y sin sentido; en general, las de error ocurren en la zona de unión al ADN y en la región homóloga, y reducen la unión del factor a los genes diana, con lo que baja la expresión; las sin sentido y de fase afectan menos la unión, pero cambian la secuencia del dominio de transactivación y hacen perder la función de transcripción; además, la proteína mutante puede competir por efecto negativo dominante con la silvestre en el sitio de unión, con lo que también baja la expresión del gen diana.

Tratamiento

Tratamiento farmacológico y tratamiento de soporte.

Medidas preventivas

La intervención temprana del estilo de vida, y la vigilancia y el seguimiento de los portadores de la mutación que aún no enferman, pueden retrasar o incluso revertir la aparición de la enfermedad. 1. Dieta razonable: el exceso de calorías, la sobrealimentación, la obesidad y la falta de ejercicio son causas importantes; una ingesta calórica adecuada, con poca sal, azúcares y grasas, mucha fibra y suficientes vitaminas, es la mejor combinación. 2. Cuide los ojos: quizá no se sepa que una enfermedad ocular también puede conducir a esta diabetes; para prevenirla, evite en lo posible las lentillas y use gafas, porque las lentillas agravan el ojo seco, dificultan el control glucémico del diabético y aumentan el riesgo de infección o de ojo diabético.

Servicio de consulta

Se recomienda acudir al servicio de endocrinología; antes de la consulta puede reservar cita a través de esta plataforma para contactar con el especialista.

Aviso: La información anterior se ofrece solo con fines divulgativos sanitarios y no sustituye el diagnóstico médico profesional. Si presenta síntomas relacionados, acuda a tiempo a un hospital acreditado.