遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏

遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏是一种罕见的隐性遗传性凝血因子缺乏，在遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏患者血浆中FⅩⅢ-A的活性和抗原通常都无法检测到，而FⅩⅢ-B的水平虽然下降，但是，仍然可以检测到。

常见症状

血尿；拔牙后出血不止；月经量多；牙龈出血；毓卓；先天性X因子缺乏；鼻出血

发病病因

发病原因： 血浆第ⅩⅢ因子是由2条a亚单位和2条b亚单位组成的四聚体糖蛋白，即a2b2，分子量约为340kD，a-链蛋白质有活性位点半胱氨酸起转酰胺酶作用，b-链无酶作用而具有载体蛋白的功能，凝血酶裂解a链的精氨酸37-甘氨酸38肽键，暴露活性位点半胱氨酸使第ⅩⅢ因子激活，激活的第ⅩⅢ因子(ⅩⅢa)是一种转酰胺酶，在钙离子参与下，催化纤维蛋白单体和多聚体之间的氢键连接，转变成以共价键酰胺键连接，即形成γ-谷氨酰胺-ε-赖氨酸键，这种交联连结使纤维蛋白凝块的稳定性增加，第ⅩⅢa因子通过纤维蛋白的Aα-链交联和抑制连接于交联纤维蛋白的纤溶酶原，对纤溶具有抵抗作用，因子ⅩⅢa也将α2-抗纤溶酶交联于纤维蛋白，这也增加纤溶抵抗，第ⅩⅢ因子严重缺乏使纤维蛋白不稳固而容易溶解，并减弱了抑制纤溶酶原和交联α2-抗纤溶酶的作用，使对血块溶解的抵抗减弱，从而引起出血，其特点是创伤后迟缓发生。 第ⅩⅢ因子不仅在血浆中存在，在血小板，巨核细胞和单核巨噬细胞中也存在，血浆第ⅩⅢ因子为a2b2结构，而在上述细胞内的第Ⅻ因子没有b链，分子呈a2结构，第ⅩⅢ因子多表型表达可能与这种分布不同及分子结构不同有关，虽然缺少b链，细胞内形成的a2第ⅩⅢ因子也有纤维蛋白交联作用，细胞内第ⅩⅢ因子的特殊功能仍没有确切了解，输注治疗提示了其生理功能，输注后出血症状停止，血浆第ⅩⅢ因子上升，但不能产生完全正常的血凝块，原因是一些患者血浆和细胞内均缺乏第ⅩⅢ因子，输注治疗只纠正血浆第ⅩⅢ因子的缺乏，表明细胞内第ⅩⅢ因子可能在生成正常血凝块中起作用。 编码a链蛋白质基因位于第6对染色体(6p24～p25)，而b链的基因位于第1对染色体(1q31～q32.1)，血浆中除四聚体第ⅩⅢ因子外，也存在未结合的游离b链蛋白质，游离b蛋白质的浓度在正常人，杂合子及纯合子患者中几乎恒定，因而第ⅩⅢ因子缺乏是由于a链蛋白质的缺乏，a链的变化也引起a2b2复合物中b链浓度的改变，但是游离b链仍接近恒定，杂合子患者有这些第ⅩⅢ因子的蛋白质，止血机制正常，第ⅩⅢ因子浓度低于1%才发生临床出血症状，2%～3%的浓度就可以使出血停止，第ⅩⅢ因子半衰期约10天，因而输注少量血浆即可达到治疗目的，b链蛋白质缺乏引起ⅩⅢ因子缺乏的病例仅有3例报道，许多a链基因缺陷已经阐明，错义突变最常见，也有无义突变，插入突变，碱基缺失等。 发病机制： FⅩⅢ-A 和 FⅩⅢ-B 分别有位于6号和1号染色体上的不同的基因编码，其中一个长200kb ，由15个外显子组成;另一个长28 kb，由 12个外显子组成，在已知的 50 种基因突变中，有 47 种位于A 基因， 3种位于B基因，总共已发现26个错义突变，4个无义突变，8 种剪切位点突变，11种小的缺失(插入)和1种大的缺失，基因突变的位点没有明显的热点现象，分布于FⅩⅢ基因的多个位点，有研究表明，FⅩⅢ的突变往往导致蛋白的稳定性下降，发生细胞内降解。 上海瑞金医院上海血液学研究所用尿素溶解试验和FⅩⅢ抗原(FⅩⅢ：Ag)测定的结果诊断两个家系的先证者为因子ⅩⅢ缺乏，用 PCR ，核普酸测序和 RT - PCR 测 FⅩⅢα基因的 mRNA 等法检测，结果显示，家系1先证者在外显子10第 1241 位核普酸由C→G ，导致 Ser413→Trp (TCG→TGG );先证者的父母为近亲婚配，在 DNA 水平上也有同样位点的突变，呈杂合子，家系2先证者及其胞妹在外显子第232 位核普酸由 C→T,导致 Arg77→Cys( CGC→TGC);先证者的父母为近亲婚配，与其舅父均在DNA 水平上有同样位点的突变，上述两种突变分别导致家系1和家系2的因子ⅩⅢ缺乏，经查询，这2个基因突变为首次报道。

治疗方式

药物治疗、支持性治疗

预防措施

在儿童期即开始预防性治疗的患者可以存活下来，由于只要达到正常水平2%～5%的FⅩⅢ因子就可以满足止血的需要，而且 FⅩⅢ半衰期较长(11～14 天)，因此，间隔 1个月给以替代治疗(如血浆冷沉淀或浓缩剂)就可以达到治疗目的，因子ⅩⅢ缺乏患者口腔和术后出血的发生率相对低于其他影响凝血酶形成的凝血因子缺乏，伤口愈合不良的发生率也没有一般预期的高，总体上讲，只要预防治疗得当，因子ⅩⅢ缺乏可以从一种非常凶险的出血病转化为临床表现较为轻微的疾病，但是，预防治疗的成功与否，很大程度上与能否进行早期诊断有很大关系，但是，在大多数发展中国家，这种诊断往往难以实施。

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