小儿干燥综合征

干燥综合征(Sj鰃renssyndrome，SS)是一种自身免疫性外分泌腺体慢性炎症性疾病。它也可同时累及其他器官，造成多种多样的临床表现，但以眼干燥(xerophthalmiaorkeratoconjunctivitissicca)和口腔干燥(xerostomia)为主要症状。

常见症状

眼干；转氨酶增高；手足皲裂；肝脾肿大；脚底干裂；腮腺肿大；舌痛；肾性糖尿；角膜炎；鼻出血

发病病因

(一)发病原因 1.遗传因素 (1)组织相容性抗原：近年来通过免疫遗传研究测定，某些主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)基因的频率在干燥综合征患者中增高，人的MHC也称人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)，与干燥综合征相关的为HLA-DR3，HLA-B8，这种相关性可因种族的不同而不同，据报道在西欧白人干燥综合征中与HLA-B8，DR3，DRW52相关，在希腊则与HLA-DR5相关，在日本则与HLA-DR53相关，我国干燥综合征与HLA-DR8相关，男性患者则与DRW52相关，研究发现HLA基因与干燥综合征自身抗体的产生和临床表现也有相关性，如具有HLA-DR3，DQ1/DQ2的干燥综合征都具有高滴度的抗SSA，SSB抗体，临床症状较重，且都有血管炎的表现，这些均说明某些Ⅱ类HLA基因可能为干燥综合征易感性遗传标记，它们在干燥综合征的发病，临床表现与疾病持续中都起了重要作用，然而在非干燥综合征的健康人群中有相当一部分人也具有HLA-DR3或DR8，因此，遗传的基础仅是干燥综合征病因之一，尚需同时有其他因素参与方能造成干燥综合征的发病。 (2)家族史：干燥综合征患者中有姐妹，母女同时患病者，这也提示了本病的病因中有遗传因素。 2.病毒 认为有多种病毒与干燥综合征发病及病情持续可能有关，如EB病毒，疱疹病毒6型，巨细胞病毒，逆转录病毒等。 (1)Epstein-Barr(EB)病毒：它是一种常见的感染人的疱疹病毒，有激活B细胞高度增殖的性能，表现为高球蛋白血症，可转变成B淋巴细胞肿瘤，在干燥综合征的患者的泪腺，唾液腺，肾小管上皮细胞内有EB病毒的早期抗原(EA)和DNA，说明在干燥综合征患者体内EB病毒处于活跃复制状态，它不断激活B细胞增殖，分化，使疾病缠绵延续;另有一些学者从正常人的唾液腺活检标本中也测到EB病毒的DNA，因此认为以EB病毒作为本病病因是值得怀疑的。 (2)逆转录病毒：属于逆转录病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者可出现口干，腮腺肿大等干燥综合征样症状，且30%的干燥综合征患者血清中测到了对HIV成分P24gag蛋白的抗体;在HTLV-1(人T淋巴细胞白血病病毒，为另一种逆转录病毒)感染者亦出现干燥综合征样症状，因此有人认为HIV感染可能是干燥综合征的病因，然而HIV患者虽有口，眼干燥，但血清中不具有抗SSA，SSB抗体，它们与HLA-DR3无关，另外，部分SLE患者血清中也出现抗P24抗体，故不能说明HIV或HTLV-1是干燥综合征的直接病因。 (3)丙型肝炎病毒：美国文献报道丙型肝炎病毒在干燥综合征中没有意义，除非伴随有混合性冷球蛋白血症或其他疾病，如膜增殖性肾炎，法国一份报道发现在原发性干燥综合征中，丙型肝炎病毒感染在10%左右，这些病毒可出现在唇唾液腺，从而认为丙型肝炎病毒感染是干燥综合征的病因之一，意大利学者认为丙型肝炎病毒在干燥综合征自身器官损伤方面没有作用，慢性丙性肝炎其淋巴细胞灶损伤形态与原发性干燥综合征不同。 3.性激素 干燥综合征患者体内雌激素水平升高，且干燥综合征患者大多数为女性，推测与雌激素升高相关。 (二)发病机制 1.细胞免疫 (1)淋巴细胞： ①外周血：淋巴细胞总数及T淋巴细胞CD4 和CD8 亚群的数目，比值在70%～80%的干燥综合征患者是正常，但它们的功能可能存在着异常，也有人报道显示CD8 是减低的，CD8 中有抑制功能的T细胞数目减少，造成B细胞大量增殖，CD5 B标记的淋巴细胞在于燥综合征中增高达30%～40%(正常人仅为15%～25%)，这种细胞属分化不良或不完全成熟的细胞，它们自发分泌IgM-RF和抗单链DNA抗体(抗SS-DNA抗体)，因此干燥综合征周围血中的T，B淋巴细胞存在着明显的分化，成熟及功能异常。 ②唇腺中：在唇小涎腺组织间质内可以见到大量淋巴细胞聚集成灶，其中以T细胞为主，T细胞中又以具有活化标记的4B4 /CD45RO 的T辅助细胞占优势，4B4 细胞是一种被活化后有辅助记忆功能的T细胞，唇腺中大部分的细胞和导管上皮细胞都表达了HLA-DR分子，进一步说明在干燥综合征唇腺组织内T，B细胞和导管上皮细胞均被活化，在干燥综合征的眼结膜的小泪腺组织中看到了完全相同的变化。 (2)自然杀伤细胞：自然杀伤细胞是一组体积极大的淋巴细胞，在干燥综合征外周血中自然杀伤细胞数目正常，但功能下降，在其外分泌腺体(唇腺)的单核细胞浸润病灶中缺乏这类细胞。 2.体液免疫 干燥综合征患者突出表现是高球蛋白血症和多种自身抗体，反映了其B淋巴细胞功能高度亢进和T淋巴细胞抑制功能的低下。 (1)高球蛋白血症(hyperglobulinemia)：95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高，大部分呈多克隆状，免疫球蛋白IgG，IgM，IgA均可增高，其中以IgG增高最多见，IgM或IgA也不少见，也可呈单克隆性增高，少数患者尿中可以出现κ或λ链片段，干燥综合征的高球蛋白血症较其他结缔组织病如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎更为突出，同时在唇腺的局部组织中B淋巴细胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能。 (2)自身抗体：由于B淋巴细胞多克隆的增殖，因此本病可产生多种自身抗体。 ①抗SSA(Ro)抗体和抗SSB(La)抗体：它们与干燥综合征密切相关，也可出现在部分系统性红斑狼疮的患者，均属IgG型，抗SSA抗体识别的抗原为细胞浆内的小RNA(hy5RNA)相连的60kD和52kD的蛋白质成分，这两种蛋白都属于核糖核蛋白复合物，对52kD起作用的抗体80%来自干燥综合征血清，对60kD起作用的抗体往往来自SLE，约85%干燥综合征同时具有对52kD和60kD起反应的抗体，抗SSB抗体识别的为47kD蛋白，它和60kD，52kD蛋白是不同的细胞内成分，凡有抗SSB抗体者都同时有抗SSA抗体，这是因为SSB分子和SSA连接在一起，SSB的RNA可能和多种蛋白相连，包括70kD，SnRNP的A和B/B蛋白，SSA的60kD蛋白，抗SSA，SSB抗体对干燥综合征的诊断起了极大的作用。 ②类风湿因子(rheumatoid factor，RF)：RF是具有和IgG-FC段相结合性能的自身抗体，它出现在干燥综合征，类风湿关节炎，系统性红斑狼疮等多种自身免疫病，在干燥综合征中IgM-RF阳性率约占50%，低于RA(70%)，高于SLE(30%)，在我们的干燥综合征病例中RF阳性率占90%以上，IgM-RF也可出现于一些肿瘤，感染等非风湿病，在此它只代表了人体免疫失调，而无特异性。 ③其他：抗心磷脂抗体(ACA)(25%)，抗线粒体抗体(20%)，低滴度的抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体)(10%)，抗RNP抗体等。 ④抗器官抗体：干燥综合征患者还可出现抗腮腺导管抗体，抗甲状腺抗体，抗胃体细胞抗体等。 (3)免疫复合物：大约80%的干燥综合征有循环免疫复合物，它们是有大量自身抗体和抗原结合形成并因网状内皮系统清除功能障碍所致，血清冷球蛋白出现，往往代表着有腺体外的损害。 (4)细胞因子：干燥综合征周围血淋巴细胞分泌的细胞因子(IL-1β，IL-6，TNF-α，IFN-γ)和血清内各个细胞因子水平均无明显异常，另有学者报道了血清中IL-2和TNF-α的水平下降，唇腺上皮细胞及单个核细胞内有IL-1β，IL-6，TNF-α，IFN-γ的mR-NA表达，提示细胞因子参与了干燥综合征局部，唇腺炎的发病过程。 (5)免疫功能异常，周围血中的T，B淋巴细胞存在着明显的分化，成熟，功能的异常，干燥综合征的动物模型有胸腺的过早衰退，抑制性T淋巴细胞功能下降，而B淋巴细胞功能亢进出现多种自身抗体，产生免疫损害，人的干燥综合征可能有类似发病机制。 3.病理 本病的唾液腺，泪腺以及体内任何器官都可以受累，有两种主要病理改变。 (1)外分泌腺炎：在柱状上皮细胞组成的外分泌腺体间有大量淋巴细胞包括浆细胞及单核细胞的浸润，这种聚集的淋巴细胞浸润性病变是本病的特征性病理改变，它出现在唾液腺(包括唇，腭部的小涎腺)，泪腺(包括眼结膜的小泪腺)，肾间质，肺间质，消化道黏膜，肝汇管区，胆小管及淋巴结，最终导致局部导管和腺体的上皮细胞增生，继之退化，萎缩，破坏，以纤维组织代之，丧失其应有的功能，有人把唾液腺，泪腺以外组织中出现大量的淋巴细胞浸润称之为假性淋巴瘤(图1，2)。 (2)血管炎：由冷球蛋白血症，高球蛋白血症或免疫复合物沉积所致，是本病并发肾小球肾炎，周围和中枢神经系统病变，皮疹，雷诺现象的病理基础。

治疗方式

对症治疗、药物治疗、支持性治疗

预防措施

目前病因尚不完全清楚，但与EB病毒感染有关，与遗传因素有关。积极防治EB病毒感染应对预防本症发生有积极意义。 干燥综合征患者除需要专科治疗外，因泪液分泌少，平时应戴防护镜，避光避风，保持室内湿润;因唾液分泌少，保护牙齿需用有益牙膏、饭后漱口，牙周炎、口腔有霉菌应及时治疗。干燥综合征患者不论到何处就医，都应主动对医生告知病情，防止手术中、手术后因气道干燥、黏液堵塞而发生意外。 积极治疗其他结缔组织病。

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