Trophoblast-Tumor

Der Trophoblast-Tumor (trophoblastic tumor), auch „Trophoblast-Erkrankung“ (trophoblastic disease) genannt, ist ein Tumor, der durch bösartige Entartung der embryonalen Trophoblasten-Zellen entsteht; ursprünglich unterscheidet man zwei Formen: eine gutartige namens „Blasenmole“ (hydatidiform mole), die andere bösartige namens „Choionkarzinom“ (chorioepithelioma); das von Trophoblasten produzierte Choriongonadotropin (HCG) ist ein idealer Tumor-Marker für Trophoblast-Tumoren und hat besondere Bedeutung für Diagnose und Therapie dieser Tumor-Klasse; zur Prophylaxe der bösartigen Entartung nach Blasenmole ist heute die gute Nachsorge-Arbeit der Schlüssel – durch Nachsorge können Fälle mit bösartiger Entartung früh entdeckt, früh diagnostiziert und früh behandelt werden – so lässt sich die Schädigung durch die bösartige Entartung reduzieren.

Häufige Symptome

Schwangerschafts-Reaktion; vaginale Blutung; vaginale Metastasierung; uterine Blutung; Schwangerschafts-Hypertonie; unregelmäßige vaginale Blutung; Ausbleiben der Menstruation; Anämie nach übermäßigem Blut-Verlust; drohender Abort; Papier-Fötus

Ursachen der Erkrankung

Bei Versuchs-Tieren kann Folsäure-Mangel zum embryonalen Tod führen; man vermutet, dass mütterlicher Folsäure-Mangel mit der Entstehung des Trophoblast-Tumors zusammenhängen könnte – besonders in der embryonalen Gefäß-Entstehungs-Phase (13–21 Tage nach Empfängnis); wenn Nähr-Stoffe an Folsäure und Histidin mangelhaft sind, beeinflusst dies die Thymin-Synthese – so entsteht ein Mangel an Plazentazotten-Gefäßen und embryonale Nekrose; die grundlegenden pathologischen Veränderungen der Blasenmole stimmen ebenfalls damit überein; aus der geographischen Verteilung der Blasenmole gesehen, treten Blasenmole und Trophoblast-Tumor bevorzugt bei Bevölkerungs-Gruppen auf, die hauptsächlich Reis und Gemüse essen; weil die Speisen lange gekocht werden, werden große Mengen Protein, Vitamine und Folsäure zerstört und gehen verloren; ausländische Gelehrte bestätigten ebenfalls, dass Patienten mit Trophoblast-Erkrankung sehr niedrige Serum-Folsäure-Aktivität haben; es gibt zudem Berichte, dass Harnstoff und Kreatinin-Spiegel bei Blasenmole-Patienten im Vergleich zur Kontrolle deutlich erhöht, Plasma-Albumin und Gesamt-Protein deutlich reduziert sind – man meint, dass der obige Befund durch unvernünftige Ernährung und katabole Störungen verursacht wird. Es gibt Berichte, dass die Blasenmole mit Virus-Infektion zusammenhängt; in den 1950er-Jahren berichtete Ruyck, dass in Blasenmole- und Chorionkarzinom-Gewebe ein filtrierbares Virus isoliert wurde – genannt „chorion-affines Virus“ – und man meinte, dass dieses Virus die Ursache des Trophoblast-Tumors sei; doch bis heute, über 30 Jahre später, hat niemand mehr die Existenz dieses Virus bewiesen; in den 1960er-Jahren untersuchten einige Autoren Trophoblast-Tumor-Proben im Elektronenmikroskop und fanden zytoplasmatische Einschluss-Körperchen, die an Virus-Partikeln in experimenteller Leukämie erinnerten – daher stellten sie die Hypothese auf, dass der Trophoblast-Tumor durch ein filtrierbares Virus verursacht werde – doch es gibt auch Widersprüche. Der WHO-Gesamtbericht zeigt, dass die Blasenmole-Inzidenz in der Altersgruppe 15–20 Jahre höher ist als in der Gruppe 20–35; über 40-Jährige haben ein erhöhtes Erkrankungs-Risiko; über 50-Jährige haben nach Schwangerschaft ein 200-fach höheres Risiko einer Blasenmole als die 20–35-Jährigen; in dieser Phase ist die Ovarial-Funktion noch nicht vollständig stabil oder bereits allmählich rückläufig – daher vermutet man, dass Trophoblast-Tumor eng mit der ovariellen endokrinen Funktion zusammenhängt; ob die ovarielle Funktions-Unordnung mit der Entstehung ungesunder Eizellen zusammenhängt; Tier-Experimente bewiesen, dass die Ovarektomie in früher Schwangerschaft Blasen-degenerative Veränderungen der Plazenta verursachen kann – daher meint man, dass Östrogen-Mangel eine der Ursachen der Blasenmole sein könnte; klinisch sieht man bei Frauen, die die orale Kontrazeption absetzen und in kurzer Zeit nach einer neuen Schwangerschaft abtreiben, oft eine blasen-förmige Degeneration der Chorion-Zotten – dies deutet darauf hin, dass die Chorion-Degeneration mit ovarieller endokriner Unbalance zusammenhängt. Die Blasenmole ist häufiger in asiatischen Ländern, besonders in Südostasien; manche nehmen an, dass es mit der Rasse zusammenhängt – doch die Rassen-Frage hängt mit Umwelt, Klima, Ernährungs-Gewohnheiten, Wasser-Quellen, Infektions-Erkrankungen, tierischen Vektoren und anderen Faktoren zusammen; unter Hawaiis Frauen verschiedener Ethnien machen Ostasiaten (Japan, China, Philippinen) 49 % der Bevölkerung aus, aber 72 % der Trophoblast-Tumor-Erkrankungen; die 30 % der Bevölkerung ausmachenden Weißen erkranken zu 14 %, Hawaiianer machen weniger als 20 % der Bevölkerung aus, aber 9 % der Erkrankungen. Die zytogenetische Forschung zur Blasenmole hat bereits reichlich Material angesammelt – sie hat wichtige klinische und theoretische Bedeutung für die Ergründung ihrer Entstehung; die Untersuchung von Chromatin und Chromosomen zeigte, dass die Trophoblasten der meisten Blasenmole geschlechtschromatin-positiv sind; das Sexual-Chromatin erscheint in den Trophoblasten des menschlichen Embryos am 11. Tag und kann ein Leben lang bestehen; in den weiblichen Mesenchym-Zellen des Menschen zeigt es eines der beiden Geschlechts-Chromosomen, ist während der Mitose anfärbbar und daher im Niedrig-Vergrößerungs-Mikroskop sichtbar; 1957 entdeckte Park, dass die sexualchromatin-positiven Fälle überwiegen – die meisten Blasenmole zeigen weiblichen Typ; später bestätigten viele Autoren, dass – obwohl das Verhältnis von positiv zu negativ unterschiedlich ist – immer die Chromatin-positiven überwiegen. HLA-Frage: Für Schwangere ist die Plazenta ein allogenes Transplantat, das nicht abgestoßen wird; sowohl Embryo als auch Schwangerschafts-Trophoblast-Tumor haben teilweise väterliche Anteile – daher müsste das Wachstum im mütterlichen Körper wie eine allogene Transplantation eine mütterliche immunologische Abstoßung auslösen; der Embryo wird nicht abgestoßen, weil die äußere Chorion-Schicht eine Puffer-Substanz hat, die die Transplantat-Antigene am Eintritt in die Mutter hindert – so entsteht keine mütterliche Lymphozyten-Reaktion; es ist bekannt, dass die normale Plazenta menschliche Leukozyten-Antigene (HLA) trägt – die Zellen der gesamten Plazenta können HLA-Antigene exprimieren; ob Trophoblasten HLA exprimieren, ist noch strittig – unklar ist, welche Komponente aus Trophoblasten, Chorion-Mesenchym-Zellen oder fetalen Lymphozyten in den Mesenchym-Gefäßen es enthält; wenige Blasenmolen enthalten spezifische Antikörper gegen väterliche HLA-Antigene; weil die Chorion-Zotten der Blasenmole keine Mesenchym-Gefäße haben, kann die fetale Lymphozyten-bedingte mütterliche Anti-HLA-Antikörper-Bildung ausgeschlossen werden; doch das Chorion-Mesenchym kann über eine Schädigung der Plazenta-Integrität direkt mit der Mutter in Kontakt kommen und trotzdem Antikörper-Bildung verursachen – daher lässt sich noch kein Schluss ziehen, ob es die Trophoblasten oder die Mesenchym-Zellen der Blasenmole sind, die die mütterliche Immun-Antwort auslösen. Pathomechanismus: 1. Normale Chorion-Zotten und Trophoblasten: Trophoblasten stammen aus der extraembryonalen Trophoblasten-Schicht; Trophoblasten-Zellen wachsen rasch, bilden auf der Oberfläche der Blastozyste viele haar-förmige Auswüchse – die „Zotten“ (villi). Die Trophoblasten-Schicht beginnt als eine Lage flacher kubischer Zellen; wenn sich Zotten bilden, differenziert sich diese Lage allmählich in zwei Schichten: die innere berührt das Mesenchym, früher „Langerhans-Zellen“ genannt, heute „Zytotrophoblasten“ (cytotrophoblast); die äußere berührt das mütterliche Deciduum, früher „Syncytien“ genannt, heute „Synzytiotrophoblasten“ (syncytiotrophoblast). Durch weitergehende Erkenntnis hat man verstanden, dass normale Trophoblasten bestimmte einzigartige biologische Eigenschaften haben, die näher an malignen Tumoren als an normalem Gewebe liegen; Trophoblasten wandern von der die Blastozyste umgebenden Stelle zentrifugal in das Endometrium, die Muscularis und die Spiral-Arterien ein und bauen den utero-plazentaren Kreislauf auf; weil Trophoblasten Gefäße infiltrieren, verbreiten sie sich während der gesamten normalen Schwangerschaft weit in das Blut, hauptsächlich in die Lunge – sie verschwinden nach der Geburt. Die Trophoblasten, die die Chorion-Zotten bedecken, heißen „Zotten-Trophoblasten“, die an anderen Orten in der Gebärmutter „extra-zottöse Trophoblasten“; extra-zottöse Trophoblasten bilden Trophoblasten-Säulen, die von der zottösen Verankerungs-Basis aus durch das Zotten-Interstitium ziehen; infiltrieren das die Blastozyste umgebende Dezidum basale und bilden eine Trophoblasten-Shell; ein Teil davon entwickelt sich zum epithelialen Belag glatter Zotten; infiltriert die Spiral-Arterien der Plazenta-Bett-Stelle; infiltriert die Muscularis unter der Implantations-Stelle. Trophoblasten bestehen aus einer heterogenen Zell-Gruppe; morphologisch gibt es 3 klar unterscheidbare Typen: ① Zytotrophoblast (CT); ② Synzytiotrophoblast (ST); ③ intermediärer Trophoblast (IT). Zytotrophoblasten (CT) bestehen aus gleichförmigen, polygonalen bis ovalen Epithel-Zellen mit einzelnem rundem Kern, spärlichem transparentem oder körnigem Zytoplasma, klarer Zell-Grenze und aktiver Mitose. Synzytiotrophoblasten (ST) bestehen aus mehrkernigen, zytoplasma-reichen, doppelfärbbaren oder eosinophilen Zellen; in den ersten zwei Schwangerschafts-Wochen enthalten sie unterschiedlich große Vakuolen, von denen welche Lakunen bilden; Synzytiotrophoblasten haben keine Mitose – weil sie der am weitesten differenzierte Trophoblasten-Typ sind. Intermediäre Trophoblasten (IT) bestehen meist aus einkernigen Zellen, sind größer als Zytotrophoblasten, aber mehrkernige Formen kommen auch vor; intermediäre Trophoblasten sind rund oder polygonal, außerhalb der Zotten spindel-förmig, Zytoplasma klar, reich, doppelfärbbar oder eosinophil; Kern rund und lappig, oval, Chromatin unregelmäßig verteilt, Mitose selten; intermediäre Trophoblasten haben gewisse gemeinsame Eigenschaften mit Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten – doch in Licht-Mikroskopie, Ultra-Struktur, Biochemie und Funktion unterscheiden sie sich deutlich von Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten. Die Zotten-Trophoblasten-Schicht besteht hauptsächlich aus Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten; der intermediäre Trophoblast ist ein eigenständiger Trophoblasten-Typ, der die morphologischen und funktionellen Merkmale beider obiger Zell-Typen kombiniert – er ist der Haupt-Bestandteil der extra-zottösen Trophoblasten. Die drei Trophoblasten-Typen haben unterschiedliche Licht-Mikroskopie-, Ultra-Struktur- und immunhistochemische Merkmale. Bei der Zotten-Bildung gibt es in der Blastozyste noch eine andere Zell-Art – das „extraembryonale Mesenchym“ – das sich rasch entwickelt, in die Zotten einwandert, die Mittel-Achse oder das Interstitium der Zotten bildet und so die intra-zottösen Gefäße und anderes Gewebe entstehen lässt. Bei pathologischer Untersuchung von Zotten-Schnitten sieht man, dass die äußere Synzytiotrophoblasten-Schicht keine klaren Zell-Grenzen hat, viele Zellkerne enthält, Kern-Chromatin grob und dunkel, Zytoplasma stark eosinophil, rosa-violett glasig; die inneren Zytotrophoblasten-Kerne sind rund oder oval, Chromatin fein, Zell-Grenzen klar, Zytoplasma dicht und transparent, basophil schwach; im interzottösen Mittel-Achsen-Mesenchym liegen spindel- oder stern-förmige Zellen in einer klebrigen Substanz (Wharton-Gallerte); gleichzeitig sieht man einige körnige, vakuolige runde Zellen – die „Hofbauer-Zellen“ – eine Art Phagozyten; ihre Funktion ist noch unklar, könnte mit Immunologie oder Endokrinologie zusammenhängen; im Zotten-Mesenchym sieht man ebenfalls feine Gefäße, im Lumen fetales Blut mit kernhaltigen Erythrozyten; zwischen den Zotten liegen angehäufte Trophoblasten-Zellen – die „Trophoblasten-Zellgruppen“. Die Funktionen der Synzytiotrophoblasten sind hauptsächlich dreierlei: ① Aufnahme von Nähr-Stoffen aus der Mutter und Abgabe von Abfall-Produkten an die Mutter; ② Selektion, Abbau oder Synthese der aufgenommenen Substanzen nach Embryo-Bedarf; ③ Produktion verschiedener glykoproteinischer Hormone und Sexualhormone; Zytotrophoblasten haben diese Funktionen nicht – man meint im Allgemeinen, dass sie die Stammzellen der Synzytiotrophoblasten sind; der Nachweis ist, dass Zytotrophoblasten sich oft mit aktiver Mitose teilen, aber die Tochterzellen sich nicht trennen – so entstehen Synzytiotrophoblasten. Früher nahm man an, dass nur Zytotrophoblasten potentiell maligne seien; heute weiß man, dass Synzytiotrophoblasten ebenfalls stark invasiv sind; wenn die befruchtete Eizelle in das Deciduum eindringt, stehen die Synzytiotrophoblasten oft an vorderster Front – ihr Zellkörper wird lang und schmal, dringt zwischen Endometrium-Zellen ein und zeigt Phagozytose anderer Zellen oder Gewebs-Fragmente. 2. Histologische Klassifikation der Schwangerschafts-Trophoblast-Erkrankung: Die WHO-Scientific-Gruppe für Schwangerschafts-Trophoblast-Erkrankungen und die Internationale Gesellschaft für Gynäkologische Pathologen haben gemeinsam die Klassifikation überarbeitet (Begriffe in Klammern sind alte, heute nicht mehr gebrauchte Bezeichnungen): Blasenmole (hydatidiforme Molle): komplette Blasenmole; partielle Blasenmole (übergangsförmige Blasenmole); invasive Blasenmole (destruktives Chorionadenom); Choriokarzinom (Chorionepitheliom); Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumor (Trophoblasten-Pseudotumor); epithelioider Trophoblast-Tumor; gemischte Trophoblasten-Läsion; exzessive Plazenta-Bett-Reaktion; Plazenta-Bett-Knoten und -Plaques; nicht-klassifizierte Trophoblasten-Läsion. (1) Pathologie der Blasenmole: Die Blasenmole ist eine gutartige Zotten-Läsion, auf die Gebärmutter beschränkt; ihr Merkmal ist, dass die Zotten ödematös verändern, jeder Zotten-Ast zu einem kleinen Bläschen wird, untereinander durch Zotten-Stämme verbunden, rebe-artig aneinander gereiht, wie unreife Weintrauben – daher der Name; auch „Blasen-Molen“ genannt; die Bläschen-Größe variiert, klein wie Reiskörner, groß mit 1–2 cm Durchmesser. Man unterscheidet komplette und partielle Blasenmole; die komplette Blasenmole hat alle Plazenta-Zotten verändert, ist geschwollen, trauben-förmig ohne normale Zotten, ohne Embryo, Nabel-Schnur, Amnion und andere fetale Anhänge; die partielle Blasenmole hat einen Teil der Plazenta-Zotten verändert, geschwollen, trauben-förmig mit Durchmesser meist <5 mm, gelegentlich 20 mm, manchmal kann die Schwangerschaft bis in die Mittel-Phase andauern, es gibt teilweise normale Zotten, begleitet von Embryo oder Fötus, Nabel-Schnur und/oder Amnion. Die mikroskopischen Merkmale der Blasenmole: Zotten-Mesenchym ödematös und geschwollen; Mesenchym-Gefäße spärlich oder verschwunden; Trophoblasten unterschiedlich stark proliferiert; die proliferierten Trophoblasten bestehen aus allen 3 Trophoblasten-Typen (Zytotrophoblast, Synzytiotrophoblast, intermediärer Trophoblast) in unterschiedlichen Proportionen; die atypischen Trophoblasten-Merkmale sind Kern-Vergrößerung, Pleomorphismus und übermäßige Chromatin-Färbung. Nach Grad der Trophoblasten-Proliferation und -Differenzierung unterteilt man Blasenmolen in 3 Grade: ① leichte Trophoblasten-Proliferation (einschließlich keiner): die meisten Zotten sind mit einer dünnen Trophoblasten-Schicht bedeckt, meist zweischichtig, bei Degeneration bleibt nur eine Synzytiotrophoblasten-Schicht, Zytotrophoblasten verschwinden oder bleiben spärlich; zwischen den Zotten liegen wenige Trophoblasten-Zellgruppen, keine oder leichte Differenzierungs-Störung, Kern leicht vergrößert, Chromatin leicht dunkel. ② mäßige Trophoblasten-Proliferation: Neben kleinen Trophoblasten-Zellgruppen in den Zotten-Interstitien zeigen einzelne Regionen größere proliferierte Trophoblasten-Felder (>20 Lagen), begleitet von leichter oder mittelschwerer Differenzierungs-Störung, Kern größer, Chromatin dunkler, Kern-Atypie deutlich, Mitose sichtbar. ③ hochgradige Trophoblasten-Proliferation: Die Fläche der proliferierten Trophoblasten übersteigt oft die gesamte Zotten-Fläche; die Zellen zeigen leichte bis hochgradige Differenzierungs-Störung, es entstehen deformierte Kerne oder Tumor-Riesen-Zellen, Nucleolen deutlich, Mitose leicht zu finden. In der histologischen Pathologie ist der wichtigste Unterschied zwischen kompletter und partieller Blasenmole, dass die partiellen Zotten einen funktionellen Kreislauf haben – der Haupt-Beweis ist das Vorhandensein von Erythrozyten in den Zotten, wobei der Anteil kernhaltiger Erythrozyten dem Normalen entspricht. Über die Beziehung zwischen Proliferations-Grad von Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten, dem Zell-Typen-Verhältnis und der bösartigen Entartung, sowie zwischen Bläschen-Größe und bösartiger Entartung hat das Peking Union Medical College Hospital spezielle Studien durchgeführt; nach pathologischen Schnitten und Nachsorge-Ergebnissen lässt sich noch keine Beziehung zwischen Zell-Proliferations- und Differenzierungs-Grad und bösartiger Entartung erkennen; das Verhältnis der beiden Zell-Typen hat ebenfalls keine deutliche Beziehung zur bösartigen Entartung; Blasenmolen mit kleinen Bläschen könnten im Anfangs-Stadium der zotten-ödematösen Degeneration sein, die Trophoblasten-Proliferation ist kräftig, leicht in die uterine Sinusoid einzudringen – daher ist die Chance der bösartigen Entartung höher. Ein weiteres pathologisches Merkmal der Blasenmole ist das ovarielle Theka-Lutein-Zystom; dies ist die langfristige Stimulation durch massives Choriongonadotropin (HCG), die bei Ovarial-Granulosa-Zellen und Theka-Zellen eine Luteinisierungs-Reaktion auslöst; das ovarielle Theka-Lutein-Zystom ist meist bilateral, kleine Zysten nur mikroskopisch sichtbar, große kindskopfgroß oder größer, äußerlich glatt, multi-lokulär, dünne Zysten-Wand; nach Blasenmole-Abgang schrumpft es allmählich (manchmal vorübergehend vergrößert), braucht im Allgemeinen 2–3 Monate zur Normalisierung – doch es gibt Fälle, die bis zu 6 Monate oder länger bestehen; die Zysten-Flüssigkeit ist meist gelblich, enthält viel HCG – daher ist nach Blasenmole-Abgang das Blut- oder Urin-HCG nicht sofort negativ; die Zyste dreht und bricht leicht, reizt das Peritoneum und verursacht Symptome und Aszites. Nach Blasenmole-Abgang sofortige Hysterektomie zeigt im pathologischen Schnitt oft deziduelle und oberflächliche Muscularis-verteilte Synzytiotrophoblasten, gemischt mit unterschiedlichen Mengen entzündlicher Zellen; dieses Bild ist auch in post-partalen oder post-abortiven Hysterektomie-Schnitten zu sehen – im Allgemeinen gilt dies nicht als maligne Manifestation, sondern als Plazenta-Bett-Reaktion – genannte „Synzytiale Endometritis“ (syncytial endometritis); doch man muss mehrere Schnitte anfertigen, um sicherzustellen, dass keine Trophoblasten in die tiefe Muskulatur eingedrungen sind, bevor die Diagnose gestellt wird – und sie soll vom Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumor unterschieden werden. Die partielle Blasenmole unterscheidet sich von der kompletten: Ihre ödematöse Schwellung ist herd-förmig; die Bildung von Zotten-Pools ist weniger deutlich und begrenzter; die Chorion-Zotten haben oft einen fächer-förmigen Umriss, unterschiedlich zur runden, geschwollenen Form der kompletten Blasenmole; das Zotten-Mesenchym der partiellen Blasenmole ist oft fibrös, unterschiedlich zum ödematösen Mesenchym und Pool-Bildung der kompletten; in den Kapillaren der Zotten der partiellen Blasenmole findet man oft kernhaltige Erythrozyten; die die Zotten bedeckenden Trophoblasten zeigen oft nur herd-förmige leichte Proliferation, die Zell-Typen bestehen aus Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten, intermediäre Trophoblasten gelegentlich sichtbar; die partielle Blasenmole hat oft triploide Karyotypen, typisch 69,XXY, gelegentlich 69,XXX, am seltensten 69,XYY; eine normale Eizelle wird mit 2 meiotischen Spermien befruchtet, es entstehen oft Fötus und Eihaut – braucht aber sorgfältige Untersuchung, um entdeckt zu werden – weil der Fötus meist sehr früh stirbt (8.–9. Schwangerschafts-Woche); wenn die partielle Blasenmole bis in die Schwangerschafts-Mitte andauert, kann sie kompliziert sein durch Plazenta-Hypertrophie, große Fläche, Polyhydramnion, fetale Deformität usw. Das Risiko der partiellen Blasenmole, zu einer persistenten Trophoblasten-Erkrankung zu werden, ist geringer als bei der kompletten. (2) Pathologie der invasiven Blasenmole (bösartige Blasenmole): Die invasive Blasenmole ist eine hydatidiforme Molle, bei der blasenmolige Zotten in der uterinen Muscularis oder ihren Gefäßen auftreten; die Zotten sind meist geschwollen, aber nicht so groß wie die kompletten Blasenmolen im Uterus; der Grad der Trophoblasten-Proliferation ist unterschiedlich; weil man wegen konservativer medikamentöser Therapie oft kein Uterus-Präparat erhält, kann die Invasion in die Muscularis oder Gefäße nicht beobachtet werden – doch in außer-uterinen Herden entdeckte Molen-Zotten sind ebenfalls ein Beweis für die Invasivität der Molle; extrauterin zeigt sich Invasion meist als Auftreten von Molen-Zotten in Gefäßen, nicht als Invasion benachbarter Gewebe; man kann die invasive Blasenmole nicht nach dem Kürettage-Befund diagnostizieren – selbst wenn gelegentlich Muscularis-Fragmente mit invasiven Molen-Zotten ausgeschabt werden, kann dies keine tiefe Muscularis-Invasion zeigen. Die pathologischen Merkmale der invasiven Blasenmole: Blasenmole-Gewebe dringt in die uterine Muscularis oder anderes Gewebe ein; die Invasionstiefe reicht von wenigen Millimetern bis zur Serosa; wenn die Invasion die Serosa erreicht, sieht man auf der uterinen Oberfläche purpur-blaue Knoten; im Schnitt sieht man uterine Muscularis-Defekte oder unterschiedliche Mengen trauben-förmiges Gewebe und Gerinnsel; blasen-förmiges Gewebe, Blutung, Gerinnsel und Nekrose-Gewebe in unterschiedlicher Menge; mikroskopisch sieht man Zotten-Struktur oder Schatten, Trophoblasten unterschiedlich stark proliferiert. Die invasive Blasenmole verursacht leicht Lungen- oder Vaginale-Metastasen, gelegentlich Hirn-, Leber-, Milz-Metastasen; die pathologischen Befunde der Metastasen-Herde stimmen im Wesentlichen mit den uterinen Primär-Läsionen überein, man sieht ebenfalls blasen-förmiges Gewebe, Blutungs-Nekrose usw., mikroskopisch Zotten-Struktur oder Schatten. Es gibt auch Fälle, in denen der Primär-Herd eine invasive Blasenmole ist, der Metastasen-Herd aber bereits chorionkarzinom-typisch; oder der Primär-Herd ein Choriokarzinom, der Metastasen-Herd aber noch invasive Blasenmole; solange irgendwo im Herd noch Zotten sichtbar sind, soll weiterhin die Diagnose invasive Blasenmole gestellt werden. (3) Chorionkarzinom: Es handelt sich um einen infiltrierenden Tumor, bestehend aus zwei Trophoblasten-Typen, ohne Zotten-Struktur; das Choriokarzinom kann in jeder Form von Schwangerschaft und nach der Schwangerschaft auftreten; sein Merkmal ist, dass Zell-Cluster benachbartes Gewebe infiltrieren und in Gefäß-Lumina einbrechen; der Tumor zeigt meist expansives, zentrifugales Wachstum, begleitet von weitreichenden Blutungen und Nekrosen; lebende Tumor-Zellen existieren nur an der Muscularis-Grenz-Fläche – sie bilden eine dünne Schicht um zentrale Blutung und Nekrose; die Gefäß-Infiltration ist deutlich; weil das Choriokarzinom keine intrinsischen interstitiellen Gefäße hat, ist die typische Wachstums-Form die Wiederholung der Trophoblasten-Bildung vor der Zotten-Phase – aber es können auch andere Wachstums-Formen auftreten; verschiedene Trophoblasten-Typen können in unterschiedlichen Proportionen vorkommen – doch in den meisten Fällen gibt es klar Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten, oder in Kombination von intermediärem Trophoblasten und Synzytiotrophoblasten im Tumor-Gebiet. In Kürettage-Präparaten ist das Auftreten von zotten-freien Trophoblasten – besonders in kleinen Präparaten – oft schwer zu diagnostizieren; der wichtige Punkt ist, dass die Blutungs- und Nekrose-Neigung des Choriokarzinoms seine Diagnose-Merkmale unklar machen kann; andererseits ist die Trophoblasten-Abnormalität in früher Schwangerschaft so, dass man leicht fälschlich ein Choriokarzinom verdächtigt; in Kürettage-Präparaten ist die Choriokarzinom-Diagnose nur anwendbar, wenn es sich um den Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumor (PSTT) handelt. Das Choriokarzinom ist eine starke Trophoblasten-Proliferation mit flächigem Eindringen in die uterine Muscularis und Gefäße, begleitet von deutlichen und weitreichenden Blutungs-Nekrosen, oft mit Fern-Metastasen; das Schwangerschafts-Choriokarzinom beginnt im Uterus; der Uterus ist unregelmäßig vergrößert, weich, auf der Oberfläche sieht man blau-violette knot-förmige Auswüchse; bei Sektion des Uterus und der Herde sieht man lokal dunkelrot, mit Blutung, Nekrose und Infektion, Gewebe weich und brüchig; bei vorausgegangener multipler Chemotherapie sieht man die uterine Läsion begrenzt, die Grenze zum Umgebungs-Gewebe klar; im Schnitt entartet es zu braun-gelb oder gelb-weiß; mikroskopisch sieht man proliferierte und differenzierungs-gestörte Trophoblasten in Schichten, die in das uterine Gewebe eindringen; das Tumor-Gewebe ist ungeordnet, ohne Zotten-Struktur; die proliferierten Trophoblasten sind 2–3-mal so groß wie normale Zotten-Trophoblasten, mit deutlichen Nucleolen; wenn das Choriokarzinom-Gewebe in Gefäße oder normales Gewebe eindringt, sind die vordersten Reihen aus Synzytiotrophoblasten in Klumpen, die lang und schmal in Gewebe oder Zell-Zwischenräume hineinragen und Blutung und Nekrose verursachen; hinter den Zell-Klonstern liegen die Zytotrophoblasten; in verschiedenen Choriokarzinom-Fällen ist der Gewebe-Anteil beider Zell-Typen unterschiedlich. Die histologische Forschung am Choriokarzinom nimmt zu und hilft, die Entstehung, Entwicklung und Immunologie des Tumors zu verstehen. Choriokarzinom-Fälle haben eine hohe Organ-Metastasierungs-Rate; die Metastasierungs-Wege sind hauptsächlich 3: ① lokale venöse embolische Metastasierung – der Embolus steigt über uterine Venen, vaginale Venen oder andere Becken-Venen rückläufig und emboliert; ② hämatogene Fern-Metastasierung; ③ lymphogene Metastasierung, seltener; heute berichten viele, dass maligne Trophoblast-Tumoren sich hämatogen in alle menschlichen Organe und Regionen ausbreiten können – außer Kopfhaar und Nägel; das Choriokarzinom in Kombination mit Schwangerschaft kann sogar auf den Fötus metastasieren. (4) Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumor: ① Grob-Morphologie: Der Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumor ist vielfältig; er manifestiert sich hauptsächlich als innerhalb der Muscularis lokalisierte, unscharf begrenzte oder scharf begrenzte Knoten, die in das Endometrium-Lumen hineinragen oder nicht; der Herd ist braun-gelb oder gelb mit herd-förmiger Nekrose, doch meist ohne deutliche Blutung; der intra-uterine Tumor ist polypös, knotig oder diffus in die Muscularis infiltriert – so dass die Muscularis-Wand verdickt ist, aber keine Raum-Forderung im Lumen; da die meisten Fälle durch Kürettage vorbehandelt sind, ist der resezierte Uterus makroskopisch nicht leicht mit verbliebenem Tumor zu sehen – doch in vielen Präparaten findet man solide Knoten; man sieht das intrauterine Lumen polypös, es kann den ganzen Uterus-Raum füllen, auch in die uterine Muscularis implantieren, sogar die Uterus-Wand durchbrechen; innerhalb der uterine Muscularis kann er lokal-infiltrativ oder diffus-infiltrativ wachsen; bei erstem ist der Uterus lokal vergrößert, unregelmäßig geformt; bei letzterem ist der Uterus gleichmäßig vergrößert; im Schnitt sieht man weißes oder gelbes Gewebe, weich, mit kleinen Blutungs-Herden – aber ohne diffuse Choriokarzinom-typische Blutungs-Herde. ② Mikroskopie: Der Tumor besteht hauptsächlich aus intermediären Trophoblasten (intermediate cell); daher ist die Tumor-Zell-Morphologie relativ komplex – rund, polygonal oder spindel-förmig, zytoplasma-reich, metachromatisch; die ersten beiden ähneln Dezidua-Zellen, aber das Zytoplasma ist stärker basophil; letztere sind manchmal schwer von glatten Muskel-Zellen zu unterscheiden – doch das Zytoplasma ist weniger eosinophil; gelegentlich sieht man im Zytoplasma große Vakuolen; die allermeisten Tumor-Zellen sind einkernig, wenige mehrkernig; Größe, Form und Färbung der Kerne variieren; manche Kerne sind klein und rund, blass mit deutlichem Nukleolus; andere sind groß und verzerrt, können dunkel färben; Mitosen selten; in zell-reichen Regionen zählt man die Mitosen in 50 aufeinanderfolgenden Hochfeld-Gesichtsfeldern – der Bereich ist 1–5/10 Hochfeld, im Durchschnitt 2/10 Hochfeld; atypische Mitosen sind sehr selten; die Tumor-Zellen können einzeln oder in kleinen Gruppen, seil-artig oder kleinen Herden finger-förmig zwischen einzelnen Muskelfasern oder Muskel-Faser-Bündeln infiltrieren oder diffus proliferieren; die glatten Muskelfasern sind meist intakt, manche leicht degeneriert, kleine herd-förmige Blutungen sichtbar, keine weitreichenden Blutungen oder große gerinnungs-bedingte Nekrosen; egal ob Kürettage-Präparat oder Gesamt-Uterus-Präparat – in Endometrium und Muscularis sieht man die Tumor-Zell-Invasion, besonders die typische Infiltration der Muscularis; die flache Infiltration in die Muscularis beträgt nur etwa 0,5 cm, die tiefe kann die gesamte Muscularis bis zur Serosa befallen; die verteilten Tumor-Zell-Infiltrate können auch in Regionen weit vom Haupt-Herd auftreten. Es kann auch unterschiedlich starke Gefäß-Invasion geben, meist befallen kleine bis mittlere Arterien und Venen; die Infiltration von Tumor-Zellen in die Gefäß-Endothel-Zellen ist das häufigste Merkmal; man sieht reichlich eosinophiles extrazelluläres fibrinähnliches Material; die infiltrierenden Zellen können einzeln in die Gefäßwand eindringen oder sie durchdringen; im Gefäß-Lumen erscheinen einzeln verteilte oder klumpen-förmige infiltrierende Zellen; die infiltrierenden Zellen heben nicht nur das Endothel an, sondern können es auch ersetzen – manchmal wird die Gefäßwand teilweise oder ganz durch infiltrierende Zellen oder rot-gefärbtes fibrinähnliches Material ersetzt. Das Endometrium zeigt eine deziduale Reaktion, wenige zeigen das Arias-stella-Phänomen; keine Trophoblasten-Zotten-Struktur oder ihre degenerativen Schatten; die Ovarien zeigen Theka-Lutein-Zysten. ③ Merkmale des Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumors: A. Einförmige intermediäre Trophoblasten-Proliferation, die einen Tumor bildet – polypös in das Lumen vorragend, in Muskel-Bündeln infiltrierend, oder bis zu Serosa und Parametrium reichend. B. Tumor-Zell-Morphologie vielfältig – polygonal, rund oder spindel-förmig, Zytoplasma eosinophil, vaskuläre Infiltration durch Tumor-Zellen häufig. C. Biologisches Verhalten kann gut-artig, potentiell maligne oder maligne sein; wenige Mitosen meist gutartig, Mitosen ≥5/HPF meist maligne, 1–4/HPF potentiell maligne. ④ Ultra-Struktur: Der Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumor besteht aus trophoblast-ähnlichen und fibröse-Zell-ähnlichen Zellen; erstere haben einen Zell-Durchmesser von 20–30 μm, Zelle groß, Kern deutlich, umgeben von einer nicht-zellulären Material-Schicht, Zell-Oberfläche uneben, manchmal mit Mikrovilli; die meisten haben einzelne runde Kerne, umgeben von intermediären Mikrofilamenten, Nucleolen netz-förmig; das Zytoplasma enthält viele freie Ribosomen, Glykogen und Lipoid-Tropfen, Reihen von rauem endoplasmatischem Retikulum mit dilatierten Vesikeln; darin oft flockige Substanz gespeichert, gut entwickeltes Golgi-Apparat und lamellen-förmige Mitochondrien. Der Zellkern enthält viele autosome Chromosomen, manchmal deutliche Nucleolen; um den Kern herum viele Mikrofilament-Klumpen oder zu Bündeln zusammengefasste Mikrofilamente, elastischen Fasern ähnlich; im Zytoplasma sieht man raues endoplasmatisches Retikulum, Mitochondrien, Ribosomen, Vakuolen, kleine Lipoid-Tröpfchen – wobei das raue endoplasmatische Retikulum am deutlichsten ist, der Golgi-Apparat schlecht entwickelt; im Allgemeinen haben einkernige Zellen mehr Mikrofilamente, mehrkernige Zellen reichere Organellen; im Zytoplasma sieht man auch Desmosomen, besonders zwischen benachbarten ein- und mehrkernigen Zellen. ⑤ Immunhistochemie: Der immunhistochemische Test am Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumor bestätigt, dass die Tumor-Zellen HCG und HPL enthalten; in typischen Fällen ist HCG- und HPL-positiv deutlicher – dies deutet an, dass HPL ein empfindlicherer Tumor-Marker für den Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumor ist; es ist sowohl für Diagnose als auch für Differential-Diagnose der Tumor-Entwicklung von Bedeutung; die Zell-Morphologie mit starker HPL- und schwacher HCG-Immun-Reaktion unterstützt nachdrücklich, dass PSTT ein mesenchymaler Trophoblast-Tumor ist. Das an der Geburtshilflichen Abteilung des Gynäkologischen Krankenhauses der Zhejiang-Universität durchgeführte Experiment an diesem Tumor mit SP- und ABC-Methode markierte 9 Antikörper: Epithelial-Membran-Antigen (EMA), Keratin, schwangerschafts-spezifisches Globulin (SP1), plazentare alkalische Phosphatase (PLAP), menschliches plazentares Laktogen (HPL), menschliches Choriongonadotropin (HCG), Prolaktin (PRL), Aktin (actin) und Vimentin (vimentin); die Färbe-Positivität ist unterschiedlich: EMA ist Membran-positiv, Keratin, SP1, PLAP, HPL, HCG, PRL sind Zytoplasma-positiv; EMA, Keratin, HPL alle positiv, Aktin, Vimentin alle negativ; SP1, PLAP, HCG, PRL jeweils halb positiv und halb negativ; die obige immunhistochemische Färbung ist eine einfache und praktische Methode zur Diagnose des Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumors – sie kann klinische und licht-mikroskopische histologische Merkmale bei der Diagnose unterstützen; die hauptsächliche charakteristische Veränderung ist, dass die HPL-Expression stärker ist als HCG, EMA, Keratin; gleichzeitig gibt es keine Vimentin- und Aktin-Expression; die immunhistochemische Forschung deutet an, dass diese Erkrankung ein aus Trophoblasten stammender Tumor ist, aber sich von Chorionkarzinom und invasiver Blasenmole unterscheidet; bei der Überwachung des Krankheits-Verlaufs ist Serum-HPL empfindlicher als HCG. ⑥ Zell-Proliferations-Kinetik: Aus der Perspektive der Zell-Proliferations-Kraft die Beziehung zum pathologisch-klinischen Merkmal des Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumors zu untersuchen, ist eine weitere Seite der Ergründung von PSTT; Haupt-Inhalte: Zählung der Mitosen in 50 aufeinanderfolgenden Hochfeld-Gesichtsfeldern, Färbung der AgNORs und durchflusszytometrische DNA-Analyse, verglichen mit Blasenmole und Choriokarzinom; die Ergebnisse zeigen: Die Mitose-Zahl des Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumors ist 1,3/10 HPF, die von Blasenmole und Choriokarzinom 0,8/10 HPF bzw. 2,2/10 HPF; die AgNORs-Zahl von PSTT ist (2,70±0,055) Stück/Zelle, Blasenmole und Choriokarzinom (1,96±0,38) bzw. (4,50±0,73) Stück/Zelle; der DNA-Index (DI) des Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumors ist 1,10 (fast diploid), der Proliferations-Index (PI) 26,6 %; das obige zeigt: Der Plazenta-Bett-Trophoblast-Tumor hat eine niedrigere Zell-Proliferations-Kraft; sein gutartiger klinischer Verlauf und nicht-maligne pathologisches Merkmal könnten mit seiner diploiden DNA und niedrigen Zell-Proliferations-Kraft zusammenhängen – dies erklärt auch, dass PSTT im Vergleich zum Choriokarzinom meist gutartig verläuft und eine bessere Prognose hat; pathologisch gibt es zwar muskuläre Infiltration und andere maligne-ähnliche Manifestationen, aber es fehlen Blutung-Nekrose und Gefäß-Zerstörung. Licht-Mikroskopie, immun-chemische Methoden und Ultra-Struktur-Forschung zeigen, dass PSTT-Zellen den normalen Plazenta-Zellen ähneln – die infiltrierenden Zellen ähneln den normalen Plazenta-Trophoblasten in der Struktur, besonders den frühen plazentaren primären Zotten-Trophoblasten – dies unterstützt die Hypothese, dass die Läsion ihren Ursprung in Trophoblasten hat. 3. Ultra-Struktur des Trophoblast-Tumors: Nach den 1960er-Jahren begann die ausländische Forschung zur Ultra-Struktur des Trophoblast-Tumors; doch in den wenigen Berichten sind die Beschreibungen der Ultra-Struktur nicht einheitlich – die Ursache könnte in der Variabilität der Trophoblasten-Morphologie, der unterschiedlichen Biopsie-Stellen oder Beobachter-Fehlern liegen; doch die meisten Forscher stimmen darin überein, dass Blasenmole, Choriokarzinom und normale frühe Zotten-Trophoblasten in der Ultra-Struktur ähnlich sind. (1) Zytotrophoblasten (Tumor): Jede Zelle hat eine klare Plasmamembran, auf der basalen Seite wellen-förmig, auf der synzytialen Seite gibt es kurze und wenige Zell-Fortsätze und Desmosomen; bei Blasenmole ist die basale Membran gleichmäßig dick, nicht >100 nm; bei invasiver Blasenmole oder Choriokarzinom gibt es zwischen den klumpen-förmig proliferierten Zytotrophoblasten keine basale Membran, das endoplasmatische Retikulum ist spärlich, der Golgi-Apparat nicht gut entwickelt; der Zellkern ist größer als normal, Kern-Plasma gleichmäßig; bei invasiver Blasenmole oder Choriokarzinom ist die Kern-Form unregelmäßig und die Dichte ungleich – Mitose tritt auf. (2) Übergangs- (intermediäre) Trophoblasten (Tumor): Die meisten der bei Blasenmole und Choriokarzinom proliferierten Trophoblasten sind diese Übergangs-Zellen; elektronen-mikroskopisch liegen Zell-Größe, Morphologie, Elektronen-Dichte und Organellen-Zusammensetzung zwischen den beiden Trophoblasten-Typen; Plasmamembran und Desmosomen sind noch vorhanden, aber die Organellen sind reich; das endoplasmatische Retikulum ist oft parallel angeordnet, der Golgi-Komplex gut entwickelt, die Mitochondrien größer. (3) Synzytiotrophoblasten (Tumor): Wenn die intermediären Zellen allmählich zu typischen Synzytiotrophoblasten übergehen, nimmt das Verhältnis von Kern zu Plasma allmählich ab; die Zell-Oberfläche hat charakteristische Mikrovilli; Synzytiotrophoblasten haben keine Desmosomen, sind aber reich an runden oder ovalen dilatierten endoplasmatischen Retikula; in weniger reifen Zellen ist das endoplasmatische Retikulum parallel-röhren-förmig angeordnet, oder dicht lamellen-förmig; in reiferen Zellen ist das endoplasmatische Retikulum vesikulär; die Mitochondrien-Zahl nimmt zu; bei invasiver Blasenmole und Choriokarzinom sind die Mitochondrien ödematös, basophile Granula reich – oft um den Golgi-Komplex und die Mitochondrien herum; bei Choriokarzinom ist der Synzytiotrophoblast-Kern unregelmäßig säge-zahn- oder lappen-förmig, die Nukleolen-Dichte unterschiedlich. (4) Atrophische und degenerierte Trophoblasten: In degenerierten Regionen ist die Synzytiotrophoblasten-Schicht dünner, die Mikrovilli werden gröber oder verschwinden; zuerst degeneriert die Mitochondrien-Matrix, dann die Mitochondrien-Cristae; das endoplasmatische Retikulum ist weiter dilatiert und wird schließlich zu Fragmenten und verschwindet; Sekretions-Granula und apokrine Sekretions-Tröpfchen werden unkenntlich; im Zytoplasma sieht man phagozytierte Erythrozyten und andere Zell-Bruchstücke. (5) Undifferenzierte Trophoblasten: Ihr Merkmal ist die Einheitlichkeit des Zytoplasmas, es fehlt an gut differenziertem rauem endoplasmatischem Retikulum und Golgi-Apparat, Mitochondrien spärlich, oval; Kern oval, transparent und relativ groß, insgesamt nahe am Zytotrophoblast. Die Ultra-Struktur-Untersuchung hilft bei der Forschung zu biochemischen Eigenschaften, immunologischem Verhalten, Tumor-Entstehung und -Entwicklung von Trophoblast-Erkrankungen; sie bestätigt einige licht-mikroskopische Vermutungen, korrigiert frühere Fehler; zusammengefasst: ① Die Hypothese, dass Synzytiotrophoblasten aus Zytotrophoblasten stammen, wurde elektronen-mikroskopisch bestätigt. ② Es wurde bewiesen, dass HCG hauptsächlich von Synzytiotrophoblasten sezerniert wird – weil es reich an rauem endoplasmatischem Retikulum und Golgi-Apparat ist, was eng mit der Sekretions-Funktion und der Synthese exogener Proteine zusammenhängt; die beiden HCG-Untereinheiten werden beide im rauem endoplasmatischen Retikulum synthetisiert. ③ Immunologische Merkmale: Die faser-ähnliche Substanz zwischen Trophoblasten und mütterlichem Deciduum könnte eine Barriere bilden, die die Plazenta-Gewebe vor der mütterlichen Abstoßung schützt – diese Vermutung wurde elektronen-mikroskopisch bestätigt, was einige immunologische Merkmale der Trophoblasten offenbart. ④ Nach Ultra-Struktur-Unterschieden – wie Gewebs-Komponente, Zell-Struktur und Phagozytose-Aktivität – kann man Blasenmole und maligne Trophoblast-Tumoren unterscheiden. ⑤ Forschung zur Entstehungs-Ursache von Trophoblast-Tumoren. 4. Andere pathologische Forschung an Trophoblast-Tumoren: Die andere pathologische Forschung an Trophoblast-Tumoren betrifft viele Bereiche, einschließlich Grundlagen- und klinischer Anwendung; sie hilft bei der Erforschung der Entstehung, Entwicklung sowie der Kombination aus klinischer Diagnose und Therapie. (1) Untersuchung zur uterine Gefäß-Architektur des Trophoblast-Tumors: Der Trophoblast-Tumor stammt aus den Trophoblasten der Plazenta-Zotten; er hat eine von anderen soliden menschlichen Tumoren verschiedene Eigenschaft: Er hat keine eigenen Gefäße, sondern ernährt sich durch Invasion und Zerstörung benachbarter Gefäße; in- und ausländische Gelehrte haben Grundlagen- und klinische Studien zu den Gefäßen durchgeführt; bisher beschränken sich die Studien zur uterine Gefäß-Architektur des Trophoblast-Tumors jedoch auf indirekte Beobachtung mit bildgebenden Methoden (Angiographie, Farb-Doppler-Gefäß-Widerstands-Index, Pulsatilitäts-Index) – sie haben alle bestimmte Grenzen, können nicht direkt, genau und umfassend die gesamte uterine dreidimensionale Gefäß-Architektur zeigen, und können keine eingehende Beobachtung von Mikrogefäßen machen; Wan Xiaoyun et al. (1993) wandten die Gefäß-Abguss-Methode an, kombiniert mit Raster-Elektronen-Mikroskopie, um die uterine Gefäß-Abgüsse zu beobachten und eingehend die komplexe dreidimensionale Architektur einschließlich der Mikrogefäße zu untersuchen; im Vergleich zum normalen Uterus verändert sich die uterine Gefäß-Architektur bei Schwangerschafts-Trophoblast-Tumoren – hauptsächlich: ① Gefäß-Schichten verschwinden, Verlauf ungeordnet; bei Schwangerschafts-Trophoblast-Tumoren verschwinden die 3 Gefäß-Schichten (äußere längs, mittlere quer, innere längs) der uterine Wand; um den Herd herum sind die Gefäße oft herdförmig radial angeordnet. ② Gefäß-Zahl und Morphologie verändern sich: Die kleinen Gefäße nehmen an Zahl zu, Äste zahlreich und unordentlich; im Raster-Elektronen-Mikroskop sieht man, dass kleine Arterien direkt präkapilläre Arteriolen aussenden – ohne durch die Spiral-Arterie zu gehen; am Anfang der letzteren sieht man ring-förmige Verengungen; auf der Oberfläche einiger kleiner Arterien-Abgüsse sieht man zudem kugelförmige Erhebungen; die uterinen Wand-Venen-Durchmesser sind verdickt, es gibt verschiedene Formen venöser Dilatation und kugelförmiger Ausdehnung, venöse Anastomosen sind sehr reichlich. ③ Uterine Wand Arterio-Venöse Anastomosen sind vorhanden, nicht zahlreich – aber bei resistenten Fällen gibt es reichlich Arterio-Venöse Anastomosen in der herdförmigen uterine Wand; die uterine Gefäß-Architektur nach 1–2 Chemotherapie-Zyklen stimmt mit der nicht-chemotherapierten überein. (2) AgNOR-Untersuchung: In den letzten Jahren nimmt die Forschung zu den Nucleolus-Organisator-Regionen-argyrophilen Proteinen (AgNORs) in Tumor-Zellen zu; über die Ag-NOR-Verteilung in Trophoblast-Erkrankungs-(Tumor-)Zellen, morphologische Veränderungen sowie den Einfluss der Chemotherapie auf AgNOR gibt es ebenfalls Berichte; die AgNOR-Partikel-Zahl in den Kernen von Blasenmole-Trophoblasten und der durchschnittlichen AgNOR-Zahl pro Kern sind deutlich niedriger als bei invasiver Blasenmole und Choriokarzinom – wobei das Choriokarzinom am höchsten ist; AgNORs haben keine Beziehung zum Verhältnis der beiden Trophoblasten-Typen, aber eine positive Korrelation mit dem Proliferations-Grad der Trophoblasten; hohe Ag-NOR-Zählung hat auch eine hohe Bösartigkeits-Rate; nach Chemotherapie sinkt AgNOR ebenfalls deutlich; weil die Nucleolus-Organisator-Regionen (NORs) an bestimmten Stellen bestimmter Chromosomen liegen, sind die Haupt-Ursachen für Veränderungen der NORs-Zahl und -Struktur erhöhte Transkriptions-Aktivität, Polyploidie von NORs-tragenden Chromosomen sowie die damit zusammenhängende Differenzierung der Tumor-Zellen; der Trophoblast-Tumor ist hauptsächlich durch unterschiedlich starke Trophoblasten-Proliferation charakterisiert – nicht nur die Zell-Proliferation ist aktiv, sondern auch die Chromosomen-Aberrations-Rate ist erhöht – daher kann AgNORs die pathologischen und genetischen Veränderungen widerspiegeln. (3) Interleukin-6-Nachweis im Schwangerschafts-Trophoblast-Gewebe: Interleukin-6 (IL-6) spielt eine Rolle bei Tumor-Entstehung, -Entwicklung und Tumor-Immunologie; in-vitro-Versuche zeigen, dass IL-6 eine duale Wirkung auf Tumore hat: auf bestimmte Tumoren fördert es ihre Proliferation und Wachstum, auf andere Tumor-Zellen hat es deutliche wachstums-hemmende Wirkung; IL-6 hängt zudem mit Tumor-Infiltration und -Metastasierung, programmiertem Zelltod und der Reaktion auf Chemotherapie-Medikamente zusammen; mit immunhistochemischer Methode (SP-Methode) fand man, dass Trophoblasten in früher Schwangerschaft, Blasenmole, invasiver Blasenmole und Choriokarzinom alle IL-6 sezernieren können; die IL-6-positiven Reaktions-Partikel befinden sich im Trophoblasten-Zytoplasma, aber Kern und Membran sind nicht gefärbt; sie befinden sich meist in Synzytiotrophoblasten, wenige Zytotrophoblasten zeigen ebenfalls positive Reaktion, Mesenchym-Zellen sind nicht gefärbt. In den frühen Schwangerschafts-Zotten-Trophoblasten und im Blasenmole-Gewebe ist IL-6 mittel- bis stark-positiv – 92,8 % bzw. 91,6 %; im invasiven Blasenmole-Gewebe gibt es keine stark-positive Expression, mäßige Positive 23 %, der Rest ist schwach-positiv und negativ; im Choriokarzinom gibt es keine stark-positive Expression, mäßige Positive 17 %, der Rest ist ebenfalls schwach-positiv und negativ; daher ist IL-6 in invasivem Blasenmole und Choriokarzinom-Gewebe signifikant niedriger als in der Blasenmole; die IL-6-Expression in malignen Trophoblast-Tumoren ist deutlich reduziert – dies deutet an, dass IL-6 im Entstehungs-Prozess des Schwangerschafts-Trophoblast-Tumors eine gewisse Rolle spielt; IL-6 könnte zusammen mit einigen Zytokinen in autokriner Weise das Wachstum und die Proliferation maligner Trophoblasten hemmen; nach Chemotherapie nimmt das im Gewebe produzierte IL-6 deutlich ab – möglicherweise weil die Chemotherapie maligne Trophoblasten abtötet und so ihre IL-6-Sekretion beeinflusst. (4) Forschung zur Apoptose von Choriokarzinom-Zellen: Man untersuchte die Apoptose von Choriokarzinom-Zellen, behandelte JAR-Choriokarzinom-Zellen mit Paclitaxel (300 nmol/L); die DNA-Agarose-Gel-Elektrophorese zeigte typische leiter-förmige Banden – dies zeigt, dass die intrazelluläre DNA durch aktivierte Endonukleasen zwischen den Nukleosomen in 180–200-bp-Vielfache gespalten wird; mit Feulgen-Nukleinsäure-Färbung und Transmissionselektronen-Mikroskopie sieht man im Lichtmikroskop, dass die JAR-Zell-Größe abnimmt, die Zellen runder werden, die Kern-Färbung von gleichmäßig in hoch-kondensierte punkt-förmige Strukturen übergeht; elektronen-mikroskopisch steigt die Zytoplasma-Dichte an, die Kern-Chromatin kondensiert, direkt an der Kern-Membran, die Kern-Membran eingedrückt, es erscheinen mit vollständiger Hülle umgebene Apoptose-Körperchen; das obige zeigt, dass bestimmte Krebs-Medikamente wie Paclitaxel die JAR-Zellen durch einen Apoptose-Induktions-Prozess abtöten. 5. Andere immunhistochemische Forschung an Trophoblast-Tumoren: Durch immunhistochemische Untersuchungen kann man das Vorkommen von nm23H, proliferierendem Zell-Kern-Antigen (PCNA), P-Glykoprotein (P-gp), Glutathion-S-Transferase (GST-π), wild-typischem und mutiertem p21-Protein im Schwangerschafts-Trophoblast-Tumor nachweisen; dies hat Referenz-Bedeutung für die Grundlagen-Forschung, klinische Stadien-Einteilung, Chemotherapie-Plan-Auswahl, Prognose und Resistenz-Fragen. nm23H1: In der Zotten-Struktur der Blasenmole ist die Verteilung positiver Zellen gleichmäßig, Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten können beide positiv sein; in der Zotten-Struktur der invasiven Blasenmole ist die positive Zell-Verteilung ebenfalls relativ gleichmäßig; im Choriokarzinom-Zell-Klumpen sind die positiven Zellen spärlich. PCNA-Positivität manifestiert sich in der Kern-Färbung; in der Zotten-Struktur sind die PCNA-positiven Zellen hauptsächlich die nahe dem Zotten-Mesenchym liegenden Zytotrophoblasten; der Prozentsatz PCNA-positiver Zellen in Schwangerschafts-Trophoblast-Tumoren ist höher als in normalen Zotten (P<0,05). P-gP ist im Schwangerschafts-Trophoblast-Tumor schwach exprimiert, in resistenten Fällen hoch exprimiert; die P-gp-Expression in normalen frühen Schwangerschafts-Zotten, Blasenmole, invasiver Blasenmole und Choriokarzinom nimmt allmählich ab; die P-gp-Expression hängt mit der Trophoblasten-Differenzierung und Malignitäts-Grad zusammen; der P-gp-Nachweis hilft bei der pathologischen Diagnose des Schwangerschafts-Trophoblast-Tumors. Nach Chemotherapie kann die GST-π-Expression im Schwangerschafts-Trophoblast-Tumor induziert werden; die Färbe-Stärke von GST-π in resistenten Fällen ist höher als in chemotherapie-empfindlichen Fällen – dies deutet an, dass GST-π einer der wichtigen Mechanismen für die erworbene Chemotherapie-Resistenz des Schwangerschafts-Trophoblast-Tumors ist. Im Schwangerschafts-Trophoblast-Tumor gibt es unterschiedlich starke Expression von wild-typischem p21; in frühen Schwangerschafts-Zotten und kompletter Blasenmole ist die Expression am stärksten, in invasiver Blasenmole mäßig, in Choriokarzinom schwach – mit signifikantem Unterschied (P<0,001); mutiertes p21 ist im Schwangerschafts-Trophoblast-Tumor nicht exprimiert. Matrix-Metalloproteinase (MMP) und ihr Inhibitor (TIMP) spielen eine wichtige Rolle bei Tumor-Entstehung und -Metastasierung; weil der Trophoblast-Tumor stark gefäß-affin ist, müssen in der Serie Blasenmole → invasive Blasenmole → Choriokarzinom mehrmals die Basalmembran der Gefäß-Endothel-Zellen aufgelöst werden; MMP kann das Typ-IV-Kollagen der Basalmembran abbauen und die bösartige Entartung und Metastasierung fördern; normalerweise bindet MMP in Enzym-Form an TIMP, die TIMP-Aktivität ist gehemmt – daher kann die überexprimierte MMP als wichtiger Indikator für die Vorhersage der Blasenmole-Entartung und die Frühdagnostik dienen. Telomerase in Trophoblast-Erkrankungen wurde in China erstmals von Zheng Wei und Shi Yifu von der Zhejiang Medizinischen Universität untersucht (1994); im Schwangerschafts-Trophoblast-Proliferations- und -Wachstums-Prozess gibt es unterschiedlich starke Telomerase-Aktivitäts-Expression; die Telomerase-Aktivität hängt eng mit der Trophoblasten-Proliferations-Aktivität zusammen und spielt eine wichtige Rolle in der Entstehung und Entwicklung des Trophoblast-Tumors; der Telomerase-Aktivitäts-Nachweis ist ein nützlicher Diagnose-Indikator für maligne Trophoblasten. Zudem kann Mel-CAM (Melanom-Zell-Adhäsions-Molekül) in verschiedenen Trophoblasten und Geweben exprimiert werden; im Synzytiotrophoblasten gibt es Inhibin; in der Blasenmole ist der Östrogen-Spiegel, der die Protease Cathepsin D reguliert, stark exprimiert; die Expression von Onkogenen und Tumor-Suppressor-Genen hat in der Zell-Wachstums-Regulation eine Rolle – auch darüber gibt es in DNA-Sequenz-Studien entsprechende Berichte; all dies hängt ebenfalls mit pathologischer Forschung zusammen.

Therapieverfahren

Operative Behandlung, medikamentöse Therapie, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

Fachliche Anleitung: Da die eigentliche Ursache des Trophoblast-Tumors (der Trophoblast-Erkrankung) bisher unklar ist, gibt es bisher noch keine wirksame Prophylaxe-Maßnahme gegen die Entstehung der Blasenmole. 1. Familien-Planung: Im Allgemeinen betreibt China Familien-Planung, kontrolliert das Bevölkerungs-Wachstum, ergreift eine Reihe von Verhütungs-Maßnahmen, entwickelt aktiv gesunde Fortpflanzung – dies trägt positiv zur Reduzierung und Senkung der Blasenmole-Entstehung und ihrer bösartigen Entartung bei. 2. Präventive Hysterektomie: Weil der maligne Trophoblast-Tumor außer lokaler Infiltration hauptsächlich hämatogen verbreitet, kann auch die Hysterektomie die bösartige Entartung nicht vollständig verhindern; es gibt ausländische Berichte, dass nach Kaiserschnitt oder Hysterektomie die Chance der bösartigen Entartung steigt; auf der 4. Welt-Trophoblast-Erkrankungs-Konferenz 1989 berichtete Philippinen über 1619 Blasenmole-Fälle, darunter 404 Fälle mit präventiver Hysterektomie bzw. Chemotherapie + Hysterektomie; die Uterus-Pathologie war bösartig und nach Nachsorge nur 35 Fälle mit bösartiger Entartung – die Bösartigkeits-Rate machte 2,2 % der Gesamtzahl aus – niedriger als die 7 % der Berichte von 1976–1982; man meint, dass die obigen beiden Maßnahmen die Inzidenz des Trophoblast-Tumors nach Blasenmole senken können. 3. Präventive Chemotherapie: Präventive Chemotherapie-Medikamente haben alle eine gewisse Toxizität, müssen stationär durchgeführt werden und sind kostspielig; um die bösartige Entartung bei etwa 15 % der Patienten zu verhüten, alle Blasenmole-Patienten zu chemotherapieren, erfordert großen Aufwand und trägt ein gewisses Risiko – ob dies vernünftig ist, muss sorgfältig abgewogen werden; die präventive Chemotherapie soll nicht als Routine-Maßnahme gelten; nach der Erfahrung des Peking Union Medical College Hospital wird die präventive Chemotherapie nur bei Fällen mit höherer Entartungs-Chance angewandt – wie Alter >40 Jahre, Uterus vor der Absaugung größer als die Amenorrhoe-Monate, abnormal hoher HCG-Wert, anhaltende Symptome nach Blasenmole-Abgang, HCG-Wert vorübergehend gesunken und dann wieder kontinuierlich gestiegen, oder Patienten aus abgelegenen Gebieten ohne regelmäßige Nachsorge-Möglichkeit; heute raten die meisten Forscher nicht, alle Blasenmole-Patienten präventiv zu chemotherapieren, sondern unter HCG-Überwachung je nach HCG-Wert nach Blasenmole-Abgang, Uterus-Größe, Vorhandensein von Theka-Lutein-Zysten, Patienten-Alter usw. zu entscheiden, ob eine präventive Chemotherapie gegeben wird. 4. Nachsorge-Arbeit: Der Schlüssel zur Prophylaxe der bösartigen Entartung nach Blasenmole liegt heute in der guten Nachsorge-Arbeit; durch Nachsorge kann man Fälle mit bösartiger Entartung früh entdecken, früh diagnostizieren und früh behandeln – so lässt sich die Schädigung durch die bösartige Entartung reduzieren.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Tumorchirurgie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.