Hereditärer Faktor-XI-Mangel

Der hereditäre Faktor-XI-Mangel ist autosomal-rezessiv; ein Faktor-XI-Abfall verursacht Blutung, doch der Schwere-Grad der Blutung korreliert nicht völlig mit dem F-XI-Spiegel; in den frühen 1950er Jahren beschrieb Rosenthal erstmals Fälle von hereditärem F-XI-Mangel – da Hämophilie A und B eben erst benannt worden waren, nannte Rosenthal seine Fälle Hämophilie C; heute heißt die Erkrankung offiziell „Faktor-XI-Mangel".

Häufige Symptome

Hämaturie; Blutung nach Zahn-Extraktion; postpartale Blutung; Gerinnungs-Störung; angeborener Faktor-X-Mangel; Epistaxis

Ursachen der Erkrankung

(1) Ursache: Autosomal-rezessiver Faktor-XI-Mangel. (2) Pathogenese: Faktor XI (früher „Plasma-Thrombokinase-Vorläufer") ist ein Homodimer mit einem Molekular-Gewicht von 12.500–16.000; er wird in der Leber synthetisiert, ist aber nicht vitamin-K-abhängig; F XI bildet zusammen mit High-Molecular-Weight-Kininogen (HMWK), Prekallikrein (PK) und F XII die sogenannten Kontakt-Faktoren. Das F XI-Gen liegt auf dem langen Arm von Chromosom 4 (4q35), ist 23 kb lang, enthält 15 Exons und 14 Introns (A–N); Exon 1 kodiert die 5'-nicht-translatierte Region, Exon 2 das Signal-Peptid von 18 Aminosäuren, Exons 3–10 die reifen Proteine – vier aufeinanderfolgende 90 oder 91 Aminosäuren lange Tandem-Wiederholungen bilden die kugeligen Apple-Domänen; je 2 Exons kodieren eine Tandem-Wiederholung, in jeder Wiederholung gibt es 6 konservierte Cys, die Intron-Stellen sind in den 4 Wiederholungen fast gleich. Im Kreislauf liegt das reife F XI als Homodimer aus 2 Untereinheiten vor, die zwei Monomere sind über Disulfid-Brücken verbunden; jede F XI-Untereinheit-Peptid-Kette hat 607 Aminosäuren, das gesamte Dimer also 1214; F XI wird an der Stelle Arg369-Ile370 zu aktivem F XI (F XIa) gespalten; F XIa besteht aus 2 leichten Ketten und 2 schweren Ketten – die schweren Ketten stammen vom Amino-Terminus des Enzym-Pepsinogens, die HMWK-Bindung ist kalzium-abhängig, die leichten Ketten sind die katalytische Stelle und mit der Serin-Protease-(Trypsin)-Familie homolog; die 4 kugeligen Domänen der F XI-Peptid-Kette: Domäne 1 bindet HMWK, Domäne 2 bildet das Dimer, Domäne 4 bindet F IX; im Enzym-Aktivitäts-Zentrum liegt 1 Serin-Protease-Domäne; F XI hat strukturell große Homologie mit anderen Serin-Proteasen wie Plasmin; obwohl die Aminosäure-Sequenz von F XI zu 58 % mit Plasma-Prekallikrein homolog ist, sind die Funktionen verschieden. Im Kreislauf bildet F XI nicht-kovalent mit HMWK einen Komplex, der zusätzlich an PK bindet; nach Kontakt mit negativ geladenen Oberflächen spaltet F XIa die Aktivierungs-Stelle auf jeder F XI-Kette und aktiviert F XI; die leichte Kette von F XIa enthält die für die Katalyse nötigen Gruppen, doch die schwere Kette ist sowohl für HMWK als auch für das Substrat F IX nötig; F XIa aktiviert F IX in Gegenwart von Kalzium; im F XI-Knock-out-Maus-Modell entwickeln sich die Tiere normal ohne deutliche Spontan-Blutungs-Neigung. Seit 1989 Asakai R et al. erstmals 3 Gen-Mutationen (Typ I, II, III) bei hereditärem F XI-Mangel bei aschkenasischen Juden beschrieben, wurden bisher mindestens 35 Gen-Mutationen gefunden – davon 19 Punkt-Missense-Mutationen, 5 Nonsense-Mutationen, 5 Insertions-Deletions von Basen oder Nukleotid-Fragmenten, 6 Spleiß-Stellen-Anomalien mit anormaler mRNA-Spleißung; in bestimmten Bevölkerungs-Gruppen haben einzelne Mutationen eine hohe Frequenz: Typ I, II, III und IV sind die Haupt-Mechanismen bei aschkenasischen Juden – Typ II macht 49 %–52 %, Typ III 36 %–47 % aller Mutationen aus; unter 531 aschkenasischen Juden hat das Typ-II-Allel die Frequenz 0,0217, das Typ-III-Allel 0,0254; die Wahrscheinlichkeit eines schweren F XI-Mangels bei aschkenasischen Juden beträgt 0,22 %; bei den baskischen F XI-Mangel-Patienten in Frankreich macht Cys38Arg einen hohen Anteil aus (8/12), die Allel-Frequenz in der baskischen Bevölkerung beträgt 0,005 – bei anderen Bevölkerungs-Gruppen wurde dies nicht beobachtet. Meist beruht der F XI-Mangel auf verminderter F XI-Synthese, nur einzelne Fälle sind durch eine F XI-Funktions-Störung bedingt; unter den Kontakt-Faktoren führt nur der F XI-Mangel zu Blutungs-Neigung; da andere hämostatische Faktoren kompensieren, korreliert der F XI-Spiegel nicht völlig mit der klinischen Blutung; doch Patienten mit niedrigem F XI spüren leichter Blutungen – besonders an fibrinolytisch aktiven Stellen wie Mund und Harnwegen nach operativen Eingriffen; die Anwendung von Aspirin kann bei einzelnen Patienten ebenfalls eine Blutung auslösen; andere F XI-aktivierende Mechanismen wie der F VIIa/TF-Komplex können die Auswirkungen des F XI-Mangels ausgleichen; F XI-ähnliche Moleküle in Plättchen könnten ein weiterer Kompensations-Mechanismus sein – solche F XI-Analoga können sogar bei Patienten mit völlig fehlendem Plasma-F XI existieren; derzeit lässt sich nicht vorhersagen, welche F XI-Mangel-Patienten leichter bluten; das Shanghai Rui-Jin-Hämatologie-Institut diagnostizierte mit APTT, F XI:C und F XI:Ag eine Familie mit hereditärem F XI-Mangel, amplifizierte per PCR alle Exons und flankierenden Introns des F XI-Gens und sequenzierte sie; der Proband war Doppel-Heterozygot, die übrigen Familien-Mitglieder der 2. Generation waren je Heterozygot mit einer Mutation, aber ohne klinische Symptome; in Exon 7 und Exon 11 fanden sich an den Aminosäure-Positionen 228 und 383 zwei Nonsense-Mutationen, die international noch nicht beschrieben waren: TGG→TGA (Trp228stop) und TGG→TAG (Trp383stop).

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

Richte eine genetische Beratung ein, kontrolliere streng die Ehevor-Untersuchung, stärke die Pränatal-Diagnostik – um die Geburt erkrankter Kinder zu mindern.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Hämatologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.