Calcium-Pyrophosphat-Ablagerungs-Krankheit

Die Calcium-Pyrophosphat-Ablagerungs-Krankheit ist eine Kristall-Arthropathie, die Gelenke und andere Bewegungs-Organe betrifft und mit der Ablagerung von Dicalcium-dihydrat-Pyrophosphat-Kristallen (CPPS) zusammenhängt – daher auch Pyrophosphat-Arthropathie genannt; klinisch tritt sie bevorzugt bei älteren Menschen auf; in der akuten Phase ist die akute selbstlimitierende Synovitis (Pseudogicht) am häufigsten; die chronische Arthritis-Manifestation ist eng mit der Arthrose verbunden, hauptsächlich mit Befall großer Gelenke wie Knie, Handgelenk, Schulter, Hüfte usw.; Präventions-Maßnahmen umfassen Kontrolle der Hyperphosphatämie, Korrektur der Hypokalzämie, Supplementierung von Vitamin D, Vorbeugung gegen Hyperparathyreoidismus, Hämodialyse oder Nierentransplantation – doch der Schlüssel liegt in der frühen Kontrolle der Hyperphosphatämie.

Häufige Symptome

Sehnen-Ruptur; rheumatoide Arthritis; Karpaltunnel-Syndrom; Knochen-Destruktion; Osteoporose; Morgen-Steifigkeit; Verkalkung; Kalzium-Ablagerung; Sporn-Bildung

Ursachen der Erkrankung

(1) Ursache: Obwohl heute bereits viele Umwelt- und Erbfaktoren mit der Calcium-Pyrophosphat-Ablagerungs-Krankheit in Zusammenhang gebracht wurden, gibt es bisher noch keine universelle spezifische Ursache; die Entstehung dieser Erkrankung bedarf weiterer Forschung. 1. Altern: ist ein wichtiger relevanter Faktor; frühere Studien zeigen, dass die Pyrophosphat-Konzentration in der Kniegelenk-Schmierflüssigkeit normaler Menschen mit zunehmendem Alter ansteigt – dies deutet auf einen engen Zusammenhang mit der altersabhängigen Veränderung der Gelenkflüssigkeit hin; in den letzten Jahren fand man ein altersabhängiges Amyloid-Protein, das eng an Pyrophosphat oder Calcium-Ionen binden kann – doch dieses Amyloid-Protein scheint keine positive Korrelation mit der CPPD zu haben, histologisch ist die Ablagerungs-Lokalisation dieses Amyloid-Proteins im Knorpel nicht die gleiche wie die Kalzium-Ablagerung; zudem deuten einige indirekte Hinweise auf eine positive Korrelation zwischen altersüblicher Arthrose und dieser Erkrankung – doch diese Korrelation bedarf weiterer Forschung. 2. Erbfaktoren: einige familiäre CPPD zeigen autosomal-dominante Vererbung; solche Patienten haben oft primäre Knorpel-Zusammensetzungs- und Struktur-Anomalien; Literatur-Berichte zeigen, dass eine schwedische familiäre CPPD-Studie einen Mangel an Proteoglykanen im Knorpel noch vor der CPP-Kristall-Bildung fand; während US- und französische Studien zur Gelenkknorpel-Kalzium-Ablagerung auf eine CPP-Stoffwechsel-Anomalie mit erhöhter intrazellulärer Pyrophosphat-Konzentration hinweisen; doch bei 5 britischen CPPD-Familien fand man in ihrer Gelenkflüssigkeit keine deutliche Anomalie; diese Ergebnisse zeigen, dass die Entstehung der CPPD unterschiedliche Mechanismen haben kann. 3. Stoffwechsel-Faktoren: In-vitro-Experimente lassen vermuten, dass die CPPD möglicherweise durch Störungen bestimmter metabolischer Mechanismen verursacht wird, die zu einer CPP-Stoffwechsel-Anomalie führen; mögliche Mechanismen: (1) Verminderter CPP-Abbau durch: ① Abfall der alkalischen Phosphatase; ② ionische Hemmung der alkalischen Phosphatase (wie Hyperkalzämie bei Hyperparathyreoidismus, erhöhte Eisen-Ionen bei Hämochromatose, erhöhte Kupfer-Ionen bei Wilson-Krankheit); ③ Hypomagnesiämie. (2) Erhöhung der Nukleierungs-Agentien durch Hämochromatose oder Wilson-Krankheit – beschleunigt die Nukleierungs-Reaktion, sodass sich CPP leichter ablagert. (3) Hyperkalzämie selbst kann die CPP-Ablagerung beschleunigen. (4) Bei Hyperparathyreoidismus kann PTH mehr Adenylat-Zyklase aktivieren und so die CPP-Quelle erhöhen. 4. Arthrose und Gelenk-Trauma: Sowohl histologisch als auch epidemiologisch ist CPPD und Arthrose – zumindest im Kniegelenk – eng verbunden, doch der Mechanismus ist noch unklar; sekundäre CPPD nach Gelenk-Erkrankungen (wie Spät-Komplikationen der juvenilen Arthritis) und Gelenk-Traumen sind klinisch nicht selten; in der Literatur findet man viele Berichte über eine deutlich erhöhte CPPD-Prävalenz nach orthopädischen Operationen – wie nach Meniskus-Resektion, Lendenwirbelbandscheiben-Entfernung und nach osteochondritischen Operationen; im Allgemeinen neigt ein Fall mit CPP-Ablagerung auf dem Boden einer Gelenk-Läsion eher zu Knochen-Hypertrophie – sodass manche meinen, dass die CPP-Ablagerung keine eigenständige Erkrankung ist, sondern eher als pathologischer Prozess vieler Gelenk-Erkrankungen oder Gelenk-Traumen zu sehen ist; andere meinen, dass die CPP-Ablagerung selbst Knochen-Wucherungen oder Knochen-Struktur-Umbau verursachen kann; doch eine Ausnahme: die rheumatoide Arthritis steht in negativer Korrelation zur CPPD – sowohl kontrollierte radiologische Studien als auch umfangreiche Gelenkflüssigkeits-Analysen unterstützen dies; andere Studien zeigen, dass zwar die CPP-Konzentration in der Gelenkflüssigkeit von Arthrose-Patienten erhöht ist, aber bei rheumatoider Arthritis erniedrigt; dieser Unterschied scheint eher mit der Chondrozyten-Aktivität und ihrer Überproliferation zusammenzuhängen, während der Synovial-Pannus bei rheumatoider Arthritis nur eine untergeordnete Rolle bei der CPP-Aufnahme spielt; auch Gicht und rheumatoide Arthritis zeigen eine negative Korrelation – daher vermuten manche, dass es bei rheumatoider Arthritis einen nicht-spezifischen Kristall-Hemmfaktor geben könnte, der die anorganische Kristall-Ablagerung hemmt. (2) Pathogenese: 1. CPP-Stoffwechsel: Pyrophosphat ist ein Zwischenprodukt vieler biochemischer Reaktionen im Körper; obwohl jeder Mensch täglich Kilogramm an Pyrophosphat produzieren kann, baut die ubiquitäre Pyrophosphatase im Körper Pyrophosphat ständig zu Orthophosphat ab – sodass sowohl intrazelluläre als auch extrazelluläre Konzentrationen sehr niedrig bleiben, etwa 1 µmol/L; obwohl das Pyrophosphat-Molekül auch eine hoch-energetische Phosphat-Bindung hat, hat es bei Säugetieren nie als Energie-Träger im Körper gespeichert. Viele biologische Funktionen des Pyrophosphats wurden allmählich erkannt – einschließlich der Teilnahme am intrazellulären Calcium-Ionen-Transport, Nukleotid-Transport, Enzym-Aktivität, intrazelluläre Granula-Speicherung und Mitose-Wirkung; in den letzten Jahren fand man, dass Pyrophosphat bei der Mineralisierung der Knochen eine wichtige Rolle spielt; Pyrophosphat hat eine hohe Affinität zur Hydroxylapatit-Oberfläche; eine bestimmte Konzentration an Pyrophosphat ist in der Nukleierungs-Start-Phase und im anschließenden Wachstum der Hydroxylapatit-Kristalle erforderlich – unterhalb dieser Konzentration startet die Nukleierung nicht, oberhalb hemmt sie den gesamten Mineralisierungs-Prozess; alkalische Phosphatase ist das wichtigste extrazelluläre CPP-Abbau-Enzym, ihre Aktivität bestimmt oft die Bildung und das Wachstum von Hydroxylapatit. Die Herkunft des extrazellulären Pyrophosphats ist noch unklar, da fast alle CPP-produzierenden, triphosphat-abhängigen biochemischen Reaktionen intrazellulär ablaufen; CPP kann nicht durch einfache Diffusion durch die Zellmembran; früher fand man in der Mitochondrien-Membran tatsächlich ein CPP-ADP-Transportsystem, doch an der Zellmembran hat man noch kein ähnliches aktives oder erleichtertes Transportsystem gefunden; manche vermuten, dass extrazelluläres Pyrophosphat über folgenden Mechanismus entsteht: bei Zellteilung, Schädigung oder Exozyse können einige Triphosphat-Nukleotide extrazellulär austreten; heute ist bewiesen, dass die ATP in der Gelenkflüssigkeit bei CPP-Arthritis signifikant erhöht ist; diese Triphosphat-Nukleotide werden durch extrazelluläre Pyrophosphatase zu Nukleotiden und Pyrophosphat abgebaut, letzteres wird normalerweise schnell durch die extrazelluläre alkalische Phosphatase zu Orthophosphat abgebaut – dieser Schritt erfordert Magnesium-Ionen, der gesamte Prozess wird durch die 5'-Nukleotidase an der Zellmembran reguliert. Verglichen mit normalen Kniegelenken ist die CPP-Konzentration in der Gelenkflüssigkeit von Patienten mit chronischer Pyrophosphat-Arthropathie und einfacher Arthrose signifikant erhöht, während ihre Plasma- und Urin-CPP-Konzentration normal ist; bei akuter CPP-Membran-Entzündung ist die CPP-Konzentration in der Gelenkflüssigkeit selten erhöht, bei rheumatoider Arthritis sogar erniedrigt – dies hängt möglicherweise mit der durch Entzündung erhöhten lokalen Gefäß-Permeabilität zusammen; doch bezüglich Phosphat, Pyrophosphatase, alkalischer Phosphatase und 5'-Nukleotidase gibt es bisher keine einheitlichen Labordaten; einige In-vitro-Experimente zeigen, dass Chondrozyten die Haupt-Quelle für überschüssiges Pyrophosphat im Gelenk sein könnten – besonders bei wachsendem Knorpel und Arthrose-Patienten kann der extrazelluläre Pyrophosphat-Spiegel signifikant ansteigen. 2. CPP-Kristall-Bildung: Es gibt insgesamt 12 CPP-Kristall-Strukturen, doch bei Ablagerung im menschlichen Körper gibt es nur 2 Kristall-Formen: monokliner und trikliner Kristall; anders als bei den Natriumurat-Kristallen der Gicht erfordert die CPP-Kristall-Ablagerung eine spezielle physiologische und biochemische Umgebung; bisher gibt es weltweit noch kein tierisches CPPD-Modell für die Forschung; die wichtigsten experimentellen Daten stammen von in-vitro-künstlich erzeugten Kolloid-Modellen (Gelatine- und Kollagen-Systeme); heute relativ sichere Schlussfolgerungen: (1) Magnesium-Ionen in der Matrix hemmen die frühe Nukleierung und das anschließende Kristall-Wachstum des CPP und erhöhen seine Löslichkeit; ähnlich wirken Orthophosphat und Chondroitinsulfat; doch Proteoglykane spielen die Rolle der „Erde“: sie binden Ca2+, Mg2+, PO4^3- und andere kleine Aktivierungs- oder Inhibitoren – sodass sie den gesamten Kristall-Bildungs-Prozess insgesamt steuern. (2) Andererseits haben Fe3+, Fe2+ in der Matrix und Natriumurat-Kristall-Partikel eine fördernde Wirkung auf CPP-Kristall-Nukleierung und -Wachstum; Hydroxylapatit-Partikel können durch ihre Affinität zu CPP das weitere Wachstum bereits gebildeter CPP-Kristalle fördern; in den letzten Jahren fand man auch, dass einige Kollagene und saure Phospholipide die Kristall-Bildung fördern – doch bedarf es weiterer Bestätigung. (3) Die Bildung von monoklinen und triklinen CPP-Kristallen ist ein langsamer Prozess, der viele Zwischen-Stufen durchläuft, bevor der stabile trikline Kristall entsteht; dieser ständige Kristall-Bildungs-, Lösungs- und Umstrukturierungs-Prozess selbst kann die Ionen-Konzentration in der Mikro-Umgebung um die Kristalle herum verändern – sodass die Kristall-Ablagerung beschleunigt wird. Histologische Studien zeigen, dass die CPP-Kristall-Ablagerung hauptsächlich auf die Faserknorpel und hyalinen Knorpel (gelegentlich auch Gelenkkapsel oder Sehnen) im mittleren Band-Bereich beschränkt ist; auf pathologischen Schnitten findet man oft den Abbau oder das Fehlen von Proteoglykanen in der Matrix; um CPP-Kristalle herum haben hypertrophe oder metaplastische Chondrozyten viele Sudan-rot-positive Lipid-Partikel; dies deutet darauf hin, dass Proteoglykane als „Erde“ die Mikro-Umgebung der Knorpel-Matrix stabilisieren – ihre Zerstörung führt zu einer Störung der Mikro-Umgebung und so zur CPP-Kristall-Ablagerung; ob die Lipid-Ablagerung die Ursache oder die Folge der Kristall-Ablagerung ist, bedarf weiterer Forschung. 3. Kristall-induzierte Entzündung: In-vitro- und In-vivo-Experimente haben bewiesen, dass CPP-Kristalle eine akute Entzündung auslösen können – zum Beispiel bei Pseudogicht können sie sowohl über den klassischen als auch den Alternativ-Weg das Komplement-System aktivieren, sodass der C3-Spiegel in der Gelenkflüssigkeit ansteigt und eine Entzündung auslöst; in einigen In-vitro-Experimenten können CPP-Kristalle auch den Hageman-Faktor aktivieren und daraufhin Kininogenase, Bradykinin, Fibrinolysin und andere Entzündungs-Mediatoren produzieren; zudem können sie die BioMembran-Aktivität stören, sodass Lysosomen, Erythrozyten und Neutrophile zerfallen; wenn Kristalle von Neutrophilen phagozytiert werden, setzen diese Zellen Superoxid-Ionen, Lysosom-Enzyme, Chemotaxine und Arachidonsäure-Mediatoren frei; diese Kristall-Zell- oder Kristall-Mediator-Wechselwirkung wird hauptsächlich durch direkten Kontakt mit dem Kristall ausgelöst; zudem haben CPP-Kristalle eine hohe Affinität zu einigen positiv oder negativ geladenen Proteinen, besonders zu Immunglobulinen; wenn IgG an Kristalle bindet, kommt es oft zu einer Konformations-Änderung – sodass weitere Entzündungs-Reaktionen ausgelöst werden; andere Proteine – wie das LDL mit apo B – können nach Kristall-Bindung die Kristall-vermittelte Neutrophilen-Lyse hemmen; ein ähnliches Phänomen existiert bei anderen Kristall-Arthritiden – zum Beispiel α-2-HS-Glykoprotein kann die Hydroxylapatit-vermittelte Freisetzung von Superoxid-Ionen durch Neutrophile hemmen. Die chronische Entzündung und ihre Schädigung durch CPP-Ablagerung hängen möglicherweise mit der anhaltenden Synovitis und den biochemisch-metabolischen Veränderungen lokaler Zellen zusammen – doch ihr Mechanismus unterscheidet sich offensichtlich von der akuten Entzündungs-Reaktion; die chronische granulom-ähnliche Reaktion nach subkutaner CPP-Injektion kann mehrere Wochen andauern, ihr Entzündungs-Grad ist heftiger als nach subkutaner Natriumurat-Injektion; ähnliche Fibroblasten-Proliferation und Kollagen-Ablagerung sieht man auch bei der Körper-Reaktion auf andere Kristalle – wie Asbest und Siliziumdioxid. 4. Kristall-Ablösung: Schon früh fand man, dass CPP-Kristalle in einem nach der Läsions-Gelenk-Mikro-Umgebung nachgebildeten In-vitro-Modell nur schwer nukleieren und wachsen; daher vermutete man, dass die CPP-Kristalle in der Gelenkflüssigkeit von bereits in umliegenden Knorpeln abgelagerten Kristallen abgelöst werden – dieser Prozess geht oft einher mit einer Volumen-Abnahme ursprünglicher Kristalle, Veränderungen der Knorpel-Matrix oder sogar Knorpel-Frakturen; diese Hypothese wird durch folgende Fakten bestätigt: ① Bei Spülung der Gelenkhöhle mit CPP-Kristall-Lösung kommt es oft zum Gegenteil – Auslösung oder Verschlimmerung der Pseudogicht; ähnliches sieht man bei plötzlichem Calcium-Ionen-Abfall nach Parathyreoidektomie usw.; ② Pseudogicht tritt oft sekundär nach Gelenk-Trauma auf, besonders nach akuten Quetsch-Verletzungen; ③ Pseudogicht ist oft mit Sepsis assoziiert (durch Enzym-Wirkung bei Sepsis kommt es zur Kristall-Lösung); ④ Bei Thyroxin-Ersatz-Therapie kann es durch Veränderung der kolloidalen Knorpel-Matrix zu Pseudogicht-Schüben kommen. Weitere direktere Hinweise stammen aus der Bildgebung: während Pseudogicht-Schüben sieht man oft eine Verkleinerung der ursprünglichen Knorpel-Kalzium-Ablagerungs-Schatten; in Verlaufs-Untersuchungen an Pyrophosphat-Arthropathie-Patienten geht diese Verkleinerung oft mit lokalen Knorpel-Defekten einher. Obwohl die abgelösten CPP-Kristalle oft von Neutrophilen oder Synovial-Zellen phagozytiert und weiter verarbeitet werden, ist dies ein langsamer Prozess; im Intervall akuter Schübe lassen sich CPP-Kristalle immer in der Gelenkflüssigkeit nachweisen; doch welcher Mechanismus letztlich den akuten Schub beendet und das Gelenk in der Lage der Intervall-Phase die „entzündungs-induzierenden“ Kristalle „ertragen“ lässt, ist noch nicht befriedigend erklärt; doch eines ist sicher: die Hypothese, dass die Kristalle letztlich von einem inhibierenden Protein umhüllt werden, ist plausibler als die Hypothese, dass die Kristalle selbst eine Struktur-Änderung erfahren und so der Mechanismus verändert wird.

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, supportive Maßnahmen, Reha-Therapie

Vorbeugende Maßnahmen

Tägliche Prävention der Calcium-Pyrophosphat-Ablagerungs-Krankheit: 1. Populations-Prävention: Mit der verlängerten Lebens-Erwartung chronischer Niereninsuffizienz-Patienten und dem Fortschritt der Diagnose-Verfahren hat die Nachweis-Rate dieser Erkrankung eine steigende Tendenz; durch Knochen-Biopsie, Nukleidin-Scan usw. kann diese Erkrankung früh diagnostiziert werden; populations-weit umfassen die Präventions-Maßnahmen: Kontrolle der Hyperphosphatämie, Korrektur der Hypokalzämie, Vitamin-D-Supplementierung, Vorbeugung gegen Hyperparathyreoidismus, Hämodialyse oder Nierentransplantation – doch der Schlüssel liegt in der frühen Kontrolle der Hyperphosphatämie. 2. Individuelle Prävention: (1) Primäre Prävention: ① Kontrolliere die Hyperphosphatämie: zuerst solltest du die Phosphat-Aufnahme in der Nahrung kontrollieren; Phosphat stammt hauptsächlich aus dem Protein in der Nahrung; bei fortgeschrittenen Niereninsuffizienz-Patienten kann eine tägliche Phosphat-Aufnahme >1,2 g ohne Phosphat-Binder zu Hyperphosphatämie führen; danach kannst du Phosphat-Binder nach Bedarf einsetzen – bei strenger Überwachung des Blut-Calcium-Spiegels ist die kleine Dosis Calciumcarbonat oder Calciumlactat die heute am meisten empfohlene Methode. ② Korrektur der Hypokalzämie: Die Aufrechterhaltung eines normalen Kalzium-Gleichgewichts fördert die Knochen-Mineralisation und hemmt den Hyperparathyreoidismus; bei fortgeschrittenen Niereninsuffizienz-Patienten ist die Kalzium-Absorption reduziert, und die tägliche Kalzium-Aufnahme in der Nahrung beträgt nur 400–700 mg – daher solltest du täglich 1–2 g Elementar-Kalzium supplementieren, am besten in Form von Calciumacetat oder Calciumgluconat. ③ Anwendung von aktivem Vitamin D: Die Nieren-Funktion zur Produktion von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D ist erschöpft – dies spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung der renalen Osteopathie; 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 kann den Blut-Calcium-Spiegel von Urämie-Patienten signifikant erhöhen und den Blut-PTH-Spiegel signifikant senken; heute gebräuchliche Vitamin-D-Präparate umfassen Vitamin D2, Alfacalcidol und Calcitriol (Rocaltrol). ④ Dialyse und Nierentransplantation: Die Dialyse kann die Nieren-Funktion teilweise ersetzen, die Nierentransplantation kann sie vollständig ersetzen – so wird die renale Osteopathie behandelt. (2) Sekundäre Prävention: Die renale Osteopathie entsteht verborgen, hat oft anfangs keine subjektiven Symptome; erniedrigtes Blut-Calcium, erhöhtes Blut-Phosphat und alkalische Phosphatase können als frühe Diagnose-Kriterien dienen; die Becken-Kamm-Biopsie, Photonen-Absorptions-Knochendichte-Messung und Technetium-99-ECT-Scan können die frühe Diagnose-Rate erhöhen; Diagnose-Kriterien: ① Diagnose der Niereninsuffizienz; ② bei Kindern zeigt sich Rachitis, bei Erwachsenen hauptsächlich Knochen-Schmerz, an den unteren, belastungs-tragenden Extremitäten am deutlichsten; ③ Röntgen-Untersuchung zeigt spezifische Osteopathie-Merkmale; einmal erkannt, sollen die obigen Präventions-Maßnahmen sofort umgesetzt werden; bei deutlichem sekundärem Hyperparathyreoidismus, anhaltender Hyperkalzämie, metastatischer Verkalkung und schwerem Juckreiz ist eine subtotale Thyreoidektomie angezeigt. (3) Tertiäre Prävention: Bei Frakturen und deutlichen Knochen-Deformierungen kann eine operative Korrektur in Betracht gezogen werden, doch die präoperative Vorbereitung soll gründlich sein – wie Korrektur der Anämie und des Ernährungs-Zustands – und die intra-operative Überwachung soll gewährleistet sein.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Orthopädie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.