α1-Antitrypsin-Mangel

Seit 1963 fanden Laurell und Eriksson, dass der α1-Antitrypsin-Mangel (α1-antitypsin, kurz α1-AT) eng mit dem Lungenemphysem zusammenhängt – und dass er die Hauptursache des familiären Emphysems ist. Der α1-AT-Mangel steht zudem in engem Zusammenhang mit Leberzirrhose und Leberkrebs bei Säuglingen und Kleinkindern.

Häufige Symptome

Lebervergrößerung; Portaldrucksteigerung; Leberkoma; obere gastrointestinale Blutung

Ursachen der Erkrankung

(1) Erkrankungsursache: Der α1-AT-Gehalt wird durch verschiedene Typen autosomaler Allele bestimmt, deren Genort als Pi bezeichnet wird. In der Vererbung ist der aus zwei M-Allelen gebildete Homozygot PiMM der normale Phänotyp – der häufigste, funktionsfähige Genotyp. PiZZ ist das Allel mit schwerem α1-AT-Mangel; die Homozygoten ZZ haben nur 15–20 % des normalen α1-AT im Serum und entwickeln oft obstruktives Emphysem sowie juvenile Leberzirrhose. Die Homozygoten SS des PiS-Allels haben nur 60 % des normalen α1-AT und neigen ebenfalls zum Emphysem; auch andere Phänotypen wie die Heterozygoten MZ und SZ haben einen α1-AT-Mangel – bei manchen bilden sich Emphysem und Leberzirrhose. (2) Pathogenese: 1. Normaler Stoffwechsel des α1-AT: α1-AT ist ein von Hepatozyten sezerniertes Glykoprotein vom Molekulargewicht 45.000–56.000 (52 kDa); nach seiner Freisetzung ins Plasma bildet es den Hauptbestandteil der α1-AT-Globulin-Fraktion. Bei Normalpersonen (PiMM) liegt die α1-AT-Konzentration im Plasma bei 1,3 mg/ml, bei verschiedenen Pi-Typen etwas abweichend. α1-AT ist der wichtigste Protease-Inhibitor (PI) im menschlichen Plasma; es kann mit vielen Serin-Proteasen Komplexe bilden – mit Elastase, Trypsin, Chymotrypsin, Thrombin und bakteriellen Proteasen. Seine wichtigste Aufgabe ist die Hemmung der neutrophilen Elastase; diese kann das Elastin der Alveolarwände und die Strukturproteine des Gewebes schädigen. Daher schützt die Hauptfunktion des α1-AT die unteren Atemwege und anderes Gewebe vor der Elastase-Schädigung. 2. Genetik: Der α1-AT-Gehalt wird durch verschiedene Typen autosomaler Allele bestimmt, deren Genort als Pi bezeichnet wird. Mit der Zonenelektrophorese fanden sich über 70 α1-AT-Banden unterschiedlicher Laufgeschwindigkeit; die Allele werden nach ihrer Laufgeschwindigkeit mit den Buchstaben B, E, F, G, I, L, M, N, P, O, R, S, V, W, X, Z geordnet. Internationale Konferenzen benannten die Varianten PiM, PiS, PiZ usw., die zusammen das genetische Phänotyp-System der Protease-Inhibitoren bilden. In der Vererbung ist PiMM der normale, häufigste funktionsfähige Genotyp; PiZZ das Allel mit schwerem α1-AT-Mangel – Homozygoten ZZ haben nur 15–20 % des Normalwertes und entwickeln obstruktives Emphysem sowie juvenile Leberzirrhose; die Homozygoten SS des PiS-Allels haben 60 % des Normalwertes und neigen ebenfalls zum Emphysem; auch Heterozygoten MZ, SZ haben einen α1-AT-Mangel, bei manchen mit Emphysem und Leberzirrhose. Heute findet sich PiZZ vor allem bei Kaukasiern, PiSZ und PiSS vor allem bei Südeuropäern; chinesische Untersuchungen fanden keinen PiZZ-Typ, nur wenige Heterozygoten-Phänotypen – daher ist das erbliche α1-AT-Mangel-Emphysem bei Chinesen weniger bedeutend als bei Europäern; die klinische Bedeutung der Heterozygoten-Phänotypen wird noch erforscht. 3. Pathophysiologie: Normalerweise stehen Proteasen und Antiproteasen im Gleichgewicht; beim α1-AT-Mangel kippt das Verhältnis zugunsten der Elastase – übersteigt die Protease-Aktivität die Inhibition, schädigt die Elastase die Alveolarstruktur andauernd, das Lungengewebe wird abgetragen, das Alveolarseptum zerstört, die Luftblasen weiten sich bleibend – das klinische Emphysem. Weil die Alveolarwände schwinden, verlieren die kleinen Atemwege beim Ausatmen ihr Stützgerüst und kollabieren, was die Lungenfunktion schädigt – vor allem durch den Verlust der elastischen Fasern im alveolären Bindegewebe. Dem α1-AT-Mangel liegt zugrunde, dass das in den Hepatozyten gebildete α1-AT nicht ins Plasma sezerniert, sondern als Einschluss gespeichert wird; der Grund der Nicht-Sekretion liegt in der Ansammlung der Z-Protease. Manche dieser Patienten tragen das Risiko einer Leberzirrhose. Die Analyse der hepatozytären Einschlüsse zeigte eine abnorme Kohlenhydrat-Struktur: es fehlen die endständigen N-Acetyl-Neuraminsäure-Reste, stattdessen ein Mannose-reicher Kern – ein unvollständig prozessiertes Glykoprotein.

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

Das Rauchen beeinflusst Erkrankungsalter und Verlauf stark: von den nicht rauchenden Patienten leben 98 % der Frauen und 65 % der Männer bis 55 Jahre; von den rauchenden nur 30 % der Frauen und 18 % der Männer. Daher sollte man das Rauchen aufgeben.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Pneumologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.