Medikamenten-bedingte Lungen-Erkrankung

Medikamente spielen eine extrem wichtige Rolle in der Prophylaxe, Therapie und Diagnose von Erkrankungen; andererseits können sie durch Nebenwirkungen verschiedene Organe schädigen; bereits 1880 beobachtete William Osler, dass übermäßiges Morphin ein akutes Lungen-Ödem verursachen kann, doch erst 1972 gab Rosenow eine systematische Abhandlung über 20 Medikamente, die sicher mit Lungen-Schäden verbunden sind; danach wurden immer mehr Berichte über medikamenten-bedingte Lungen-Erkrankungen veröffentlicht, und die Aufmerksamkeit nahm zu – bisher gibt es über 100 Medikamente, die nachweislich Lumen-Läsionen verursachen; die Neben-Wirkungen auf die Lunge sind Teil der systemischen Arznei-Nebenwirkungen, die klinischen Bilder sind vielfältig – manche akut und schwer, andere subakut oder chronisch; manche pathophysiologischen Veränderungen sind vorübergehend und reversibel und verschwinden nach Absetzen, andere verursachen bleibende Lungen-Schäden, in schweren Fällen sogar Lebens-Gefahr; diese medikamenten-bedingte Lungen-Krankheit heißt drogen-induzierte Lungen-Krankheit (drug-induced lung diseases, DILD).

Häufige Symptome

Hypoxämie; Brust-Schmerz; Fieber; Lungen-Infektion; Atemnot; Atelektase; Lungen-Fibrose; Mattigkeit; leichtes Fieber

Ursachen der Erkrankung

(1) Ursache: Die medikamenten-bedingte Lungen-Krankheit kann nach verschiedenen Gesichts-Punkten klassifiziert werden; nach Klinik, Pathologie und Röntgen-Befund: 1. Interstitielle Veränderungen: (a) Lungen-Interstitium-Fibrose: Viele Medikamente verursachen eine interstitielle Fibrose, am häufigsten Zytostatika; seit 1961, als erstmals Busulfan eine Lungen-Fibrose verursachte, gibt es immer mehr Berichte über Lungen-Toxizität von Zytostatika; die Risiko-Faktoren der diffusen Lungen-Fibrose hängen von Anwendungs-Häufigkeit, Gesamt-Dosis, Kombination, gleichzeitiger Radiatio, hoch-konzentrierter Sauerstoff-Therapie, vorbestehenden Lungen-Erkrankungen, Lungen-Funktion, Leber- und Nieren-Funktions-Minderung und Alter ab. (b) Obliterative Bronchiolitis mit organisierter Pneumonie (BOOP). (c) Desquaminierende interstitielle Pneumonie und lymphozytäre interstitielle Pneumonie: Bisher gibt es Berichte über Busulfan, IFN-α, Sulfasalazin und Nitrofurantoin, die eine desquaminierende interstitielle Pneumonie verursachen; Captopril und Phenytoin verursachen eine lymphozytäre interstitielle Pneumonie. (d) Allergische Pneumonie: Carbamazepin, Docetaxel, Gold-Salze, MTX, Nitrofurantoin und Procarbazin verursachen allergische Pneumonie. (e) Lungen-Infiltrat mit Eosinophilie: Viele Medikamente verursachen ein Lungen-Infiltrat mit Lungen-Eosinophilie – β-Laktame, Sulfonamide, Penicilline, Fluorquinolone, Tetracycline, Makrolid-Antibiotika, Nitrofurantoin, Methotrexat, p-Aminosalicylsäure, Procarbazin, Isoniazid, Chlorpropamid, Aspirin, Furazolidon, Cromoglicinsäure, flüssiges Paraffin. (f) Diffuse Lungen-Kalzifikation: Bisher gibt es Berichte über langfristige hoch-dosierte Gabe von Calciumsalzen oder Vitamin D mit diffuser Lungen-Kalzifikation. 2. Lungen-Ödem: Viele Medikamente verursachen ein medikamenten-bedingtes Lungen-Ödem. 3. Atemwegs-Erkrankungen: (a) Bronchospasmus mit oder ohne Larynx-Ödem: Der Mechanismus des medikamenten-bedingten Bronchospasmus ist noch nicht vollständig geklärt, er lässt sich grob in 3 Wege einteilen – Allergie, Pharmakologie und direkte Reizung; Penicillin, Immunglobulin und jodiertes Öl verursachen Bronchospasmus durch Allergie; inhaliertes Cromoglicinsäure und Polymyxin B durch direkte Reizung; die meisten anderen Medikamente wie β-Blocker, ACE-Hemmer, nicht-steroidale Anti-Rheumatika, Prostaglandin E2 und Aspirin wirken über Pharmakologie mit Bronchus-Muskel-Kontraktion; warum manche Tumor-Mittel und Antibiotika Bronchospasmus verursachen, ist noch unklar. (b) Husten: Medikamente, die einfachen Husten verursachen, sind hauptsächlich ACE-Hemmer, Interleukin-2, Methotrexat, Streptokinase und Hormone; der Mechanismus ist unklar, möglicherweise hängt er mit Angiotensin, langsam-reagierenden Substanzen, Substanz P und Arachidonsäure-Stoffwechsel zusammen. 4. Pleura-Läsionen: Nitrofurantoin, Methylsergon, Bromocriptin, Clomiphen, Phenytoin, Cyclophosphamid, Procarbazin, Methotrexat, Propranolol sowie Amiodaron, Carbamazepin, Isoniazid, Methyl-Dopa, Hydralazin, Procainamid und orale Kontrazeptiva können einen ein- oder beidseitigen unspezifischen Pleura-Erguss verursachen, manchmal mit Lungen-Parenchym-Infiltrat; unkorrekte Anwendung von Warfarin verursacht einen hämorrhagischen Pleura-Erguss; andere Tumor-Mittel wie Bleomycin, BCNU und Radiatio können Lungen-Interstitium-Fibrose mit Pneumothorax verursachen. 5. Lungen-Blutung: Kann durch langfristigen und unkorrekten Gebrauch von Antikoagulanzien und Ähnlichem verursacht werden – Warfarin, Aspirin, Fibrinolytika, Streptokinase, Urokinase; auch durch andere Medikamente wie jodiertes Öl, Mitomycin, Carbamazepin, Ciclosporin, Nitrofurantoin und Phenytoin; zudem kann Penicillamin durch Typ-III-Hypersensitivität Lungen- und Nieren-Blutung verursachen. 6. Opportunistische Lungen-Infektion: Nach längerer Anwendung von Chemotherapie, Kortikoiden und Antibiotika kann eine sekundäre Lungen-Infektion auftreten. 7. Lungen-Gefäß-Veränderungen: Viele Medikamente verursachen Lungen-Gefäß-Veränderungen – orale Kontrazeptiva, Ciclosporin, Mitomycin, Interleukin-2, Propranolol können Lungen-Hypertonie verursachen; Kortikoide, Östrogene und Procainamid begünstigen Lungen-Embolie; Bleomycin, BCNU, CCNU, orale Kontrazeptiva und Strahlung können Lungen-Venen-Verschluss verursachen; viele Medikamente können Lungen-Vaskulitis verursachen. 8. Mediastinale Veränderungen: Phenytoin, Carbamazepin, Minocyclin und Aspirin können eine ein- oder beidseitige Hilus- und/oder mediastinale Lymphknoten-Schwellung verursachen; langfristige Kortikoid-Gabe kann mediastinale Fett-Ablagerung mit mediastinaler Verbreiterung verursachen; IFN-α und IFN-β können sarkoidose-artige Befunde verursachen, IFNγ kann die Thymus-Drüse vergrößern. 9. Neuromuskuläre Läsionen: Medikamente, die eine alveoläre Hypoventilation und Atem-Versagen verursachen, sind hauptsächlich Narkotika, Sedativa, Hypnotika und Muskel-Relaxanzien; diese Medikamenten-Gruppe ist groß, im Einzelnen nicht aufgeführt. 10. Granulomatöse Reaktion: Medikamente können als Fremd-Körper eine Lungen-Gewebs-Reaktion auslösen oder als organisches Antigen eine Allergie auslösen – z. B. ölige Inhalation kann eine Lipid-Pneumonie verursachen; flüssiges Paraffin kann ein umschriebenes Granulom verursachen; bei der Bronchographie kann jodiertes Öl manchmal Lungen-Granulome verursachen, sogar zur interstitiellen Fibrose fortschreiten; zudem können Amiodaron, Bleomycin, Carbamazepin, Phenytoin, Vincristin und Minomycin multiple knotige Lungen-Veränderungen verursachen. 11. Lupus-erythematodes-artige Veränderungen: Bisher gibt es etwa 40 Medikamente, die eine Lupus-ähnliche Reaktion verursachen; die Lungen-Lupus-ähnliche Veränderung ist Teil des systemischen Lupus erythematodes. 12. Andere: Manche Medikamente können Brust-Schmerz verursachen – Bleomycin, Bumetanid, Etoposid, Mesalazin, Methotrexat, Methyl-Dopa, Minomycin, Nicergolin und Nitrofurantoin; Salbutamol kann metabolische Azidose und Atemnot verursachen. (2) Pathogenese: Der Mechanismus der medikamenten-bedingten Lungen-Krankheit ist noch nicht vollständig geklärt, mögliche Mechanismen: (a) Sauerstoff-Radikal-Schaden; (b) direkte zytotoxische Wirkung von Zytostatika auf die alveolären Kapillar-Endothelien; (c) intrazelluläre Ablagerung von Phospholipiden; (d) Immun-vermittelter Schaden; zudem hat die Lunge nicht nur Atmungs-, sondern auch Stoffwechsel-Funktion – sie ist an wichtigen vasoaktiven Substanzen wie Prostaglandin, Angiotensin, Serotonin und Bradykinin beteiligt; ob sie am Arznei-Stoffwechsel beteiligt ist, ist noch unklar. Der Sauerstoff-Radikal-Schaden gilt als einer der wichtigsten Schadens-Wege, besonders bei der akuten medikamenten-bedingten Lungen-Schädigung; als Beispiel dient Nitrofurantoin: in-vitro-Tests zeigen, dass Nitrofurantoin in den Lungen-Zellen übermäßig Wasserstoff-Peroxid (H2O2), Hydroxyl-Radikale (·OH), Superoxid-Anion (O2-) und Einzelstoff-Sauerstoff (1O2) erzeugt; diese Sauerstoff-Radikale schädigen wichtige Zell-Funktionen, führen zu diffuser Alveolen-Schädigung, erhöhter alveolärer Epithel-Permeabilität, fibrinöser Exsudation, Hyalin-Membran-Bildung, Blutung und Ödem – danach wuchern interstitielle Fibrozyten, es entsteht eine Lungen-Interstitium-Fibrose; die Chemotherapie schädigt die Lunge hauptsächlich direkt; die durch Bleomycin verursachte interstitielle Fibrose ist das typische Beispiel – obwohl der genaue Mechanismus noch unklar ist, gibt es Hinweise, dass die spezifisch Bleomycin- inaktivierenden Enzyme in Lungen- und Haut-Epithel-Zellen niedriger sind als in anderen Organen – daher reichert sich Bleomycin in Lungen- und Haut-Epithel an; danach dringt es durch die Kern-Membran in den Zell-Kern und schädigt die DNA-Fragmente; die Bleomycin-Lungen-Schädigung ist dosis- und alters-abhängig. Die Amiodaron-Lungen-Schädigung ist hauptsächlich durch Phospholipid-Ablagerung in Alveolar-Makrophagen und Alveolar-Typ-II-Epithel-Zellen bedingt; bisher sind über 20 Medikamente bestätigt, die eine intrazelluläre Phospholipid-Ablagerung (besonders in der Lunge) verursachen; die Ablagerung ist durch intrazelluläre Phospholipid-Stoffwechsel-Störung bedingt, doch reversibel – nach Absetzen normalisiert sich der Phospholipid-Stoffwechsel wieder. Die immun-vermittelte Körper-Schädigung wie medikamentöser systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist ein weiterer Mechanismus – bisher sind mindestens 20 Medikamente bekannt, die SLE verursachen, grob in 2 Gruppen: die erste erzeugt Anti-Kern-Antikörper, doch nur wenige Patienten entwickeln SLE-Symptome; die zweite erzeugt selten Anti-Kern-Antikörper, doch fast alle entwickeln SLE; da diese Medikamente selbst nicht immunogen sind, vermuten manche Forscher, dass sie im Körper als Adjuvanzien oder Immun-Stimulatoren wirken und den Körper zur Bildung von Auto-Antikörpern anregen. Die typische pathologische Veränderung der Lungen-Gefäß-Läsion ist gefäß-zentrische Entzündung und Nekrose – möglicherweise Typ-III- oder Typ-IV-Hypersensitivität. Bleomycin verursacht bei 4 %–40 % der Patienten Lungen-Läsionen, bei 1 %–7 % ist es letal; der Mechanismus könnte an der direkten DNA-Strang-Bruch-Wirkung von Bleomycin auf Lungen-Zellen hängen; die Inzidenz hängt von der kumulativen Bleomycin-Dosis, Alter, inspirierter Sauerstoff-Konzentration, Strahlentherapie und Kombination mit anderen Tumor-Mitteln ab; bei Gesamt-Dosen über 450 U oder Alter über 70 Jahre steigt die Inzidenz deutlich; bei gleichzeitiger Inspiration von hoch-konzentriertem Sauerstoff (>25 %) entsteht bei den Patienten leicht ein ARDS innerhalb von 18–48 h. Mitomycin verursachte 1971 die erste beschriebene Lungen-Schädigung; der genaue Mechanismus ist noch unklar. Methotrexat verursacht bei etwa 7 % der Patienten eine Lungen-Schädigung; der Mechanismus ist noch unklar, die Toxizität ist nicht dosis-abhängig, sondern häufiger-abhängig – Studien zeigen, dass tägliche oder wöchentliche Gabe die Lungen-Toxizität wahrscheinlicher macht als Gabe alle 2–3 Wochen. Cytarabin verursacht Lungen-Schäden, die von der Gesamt-Dosis und der Kombination mit anderen Tumor-Mitteln abhängen – die Inzidenz liegt zwischen 5 % und 44 %. Azathioprin verursacht selten Lungen-Schäden, doch da es oft mit anderen Lungen-Fibrose-Mitteln kombiniert wird, ist es schwer, den Lungen-Schaden Azathioprin allein zuzuschreiben; bisher gibt es aber mindestens 4 Veröffentlichungen mit 27 Fällen von interstitiellen Lungen-Schäden durch Azathioprin. CCNU hat eine Lungen-Toxizität von 1,5 %–20 %, dosis-abhängig; Literatur-Berichte: bei 1500 mg/m² Gesamt-Dosis liegt die Lungen-Toxizität bei 50 %. Amiodaron ist ein Anti-Arrhythmikum, das bei etwa 5 % der Patienten eine Lungen-Toxizität verursacht, mit einer Mortalität von 10 %–20 %; der Mechanismus ist noch unklar – einerseits hängt es mit der zellulären Phospholipid-Stoffwechsel-Störung zusammen, andererseits mit der zellulären Immun-Reaktion des Körpers.

Therapieverfahren

Absetzen des Medikaments, symptomatische Therapie, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

Tägliche Prophylaxe der medikamenten-bedingten Lungen-Krankheit: Am wichtigsten ist die Kenntnis der Doppel-Natur der Medikamente – man soll jedes Medikament in seiner Pharmakologie kennen, Indikation, Dosis und Behandlungs-Dauer streng einhalten; der Arzt soll in der Klinik ständig auf Arznei-Nebenwirkungen achten, die positiven und negativen Wirkungen der eingenommenen Medikamente analysieren, überflüssige Medikamente meiden, besonders bei Allergikern die Zahl und Dosis einfach halten – dies ist wirklich rationelle Arznei-Anwendung.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Pneumologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.