Machado-Joseph-Krankheit

Die Machado-Joseph-Krankheit (MJD) ist nach den ersten 2 Patienten (Antone Joseph und Machado) benannt; sie konzentriert sich auf die Azoren-Inseln – daher auch Azoren-Krankheit. Autosomal-dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung. MJD gehört zur hereditären spino-zerebellären Ataxie (Typ Ⅲ, SCA3); charakteristisch: zerebelläre Ataxie, Pyramiden-Bahn-Zeichen, Dystonie und Rigor (extrapyramidales Syndrom), Glieder-Muskel-Atrophie und Sensibilitäts-Störung, faziale und Zungen-Muskel-Faszikulationen, äußere Augenmuskeln-Parese und Nystagmus. Nakano (1972) beschrieb sie erstmals; man glaubte lange, es sei eine portugiesische Erb-Krankheit; neuerdings findet man sie auch bei schwarzen und gelben Völkern – häufig in Japan, China, Deutschland und Portugal, auch in den USA; in China erstmals 1988 beschrieben.

Häufige Symptome

Faszikulation; Schwäche; Ataxie; Myoklonus; Schlaf-Störung; Dysarthrie; Doppelt-Sehen; Demyelinisierung; Sensibilitäts-Störung

Ursachen der Erkrankung

(1) Ursache: MJD1-Gen auf Chromosom 14q32.1; im 3. Exon nahe dem 3'-Ende eine instabile CAG-Wiederholung (C=Cytosin, A=Adenin, G=Guanin), kodiert für Ataxin-3, die Polyglutamin-Kette; normale Funktion von Ataxin-3 unklar; die Verlängerungs-Mutation verursacht MJD; CAG-Kopienzahl 60–84 (normal 14–47); die kodierte Polyglutamin-Kette ist die Protein-Grundlage und wirkt neurotoxisch. (2) Pathogenese: mutiertes Ataxin-3 lagert sich in kultivierten Zellen und in den betroffenen Hirn-Regionen von MJD-Patienten ein – Neuronen bilden intranukleäre Einschlüsse (neuronal intranuclear inclusions, NIIs) und sterben ab. MJD ist eine von mindestens 8 neurodegenerativen CAG-Wiederholungs-Erkrankungen (Huntington, SCA1 etc.); die CAG-Zahl korreliert mit der Schwere – typisch für MJD; die Beziehung zwischen NII-Bildung und neuronaler Degeneration ist noch unklar. Wang fand, dass Ataxin-3 mit den beiden humanen Hefte-DNA-Reparatur-Homologen RAD23, HHR23A und HHR23B interagiert; Ataxin-3 bindet die N-terminale ubiquitin-ähnliche Region von HHR23 – wichtig für die Nukleotid-Exzisions-Reparatur; HHR23A tritt durch die Ataxin-3-Interaktion in die mutierten NIIs ein – das deutet auf einen Funktions-Zusammenhang mit normalem Ataxin-3 hin; möglicherweise ist HHR23 bei MJD fehlreguliert. Isica und Yasuhiro verglichen 6–12 Gewebe von MJD-Patienten: unterschiedliche CAG-Zahlen zwischen Geweben – somatische Mosaik-Bildung (somatic mosaicism, SM); keine Korrelation mit der Läsions-Selektivität; Cancel (1998) meint, MJD-Patienten brauchen kein SM; Lima: hoch-repetitive CAG-Haplotypen hängen mit frühem Beginn zusammen. Van Alfen beschrieb eine niederländische Familie mit 4 Erkrankten in 2 Generationen, CAG 53–54, alle außer dem jüngsten mit Restless-Legs und sensomotorischer axonaler Poly-Neuropathie. Zhou analyzed 15 Patienten aus 4 Familien und 18 Gesunde: CAG-Erweiterung bei allen 15 Patienten (72–86), signifikant verschieden von Normal (14–40); Beginn-Alter und CAG-Zahl korrelieren negativ; klinische Symptome nicht; inter-generative Instabilität der CAG-Zahl – molekulargenetische Grundlage der Anticipation. Shao untersuchte 30+ Gewebe von 4 chinesischen MJD-Patienten: keine Unterschiede zwischen Geweben; CAG-Wiederholungen und Polyglutamin wirken in Läsions-Neuronen anders als in Normal-Zellen; die Gewebs-Anfälligkeit ist wahrscheinlich wichtig. Pathologie: ZNS und peripheres Nerven-System weit geschädigt; hoch-selektiv Substantia nigra, Globus-pallidus-internus, Hirnstamm- und Rückenmarks-Motoneurone und Zahn-Kern des Kleinhirns; Degeneration von Substantia nigra, Zahn-Kern, Brücke, Hirnstamm-Kernspalten, Clarke-Säule und Vorder-Horn-Zellen; leichte Glia-Proliferation; in Einzelfällen auch Großhirnrinde, Thalamus, Retikulär-Formation, untere Olive und vegetative Zentren. Zweites Merkmal: intranukleäre Einschlüsse in betroffenen Neuronen; trotz umstrittener Zytotoxizität sind NIIs ein neuropathologisches Kennzeichen der CAG-Wiederholungs-Erkrankungen – MJD, Huntington, spino-bulbäre Muskel-Atrophie etc. Yamada bewies immunhistochemisch: erweiterte Polyglutamine sammeln sich in neuronalen Kernen; diese Kerne betreffen weite Gebiete von Zentral- und Peripher-Nerven-System, inkl. Gebiete, die früher für unbeteiligt galten (Großhirnrinde, Thalamus, vegetative Zentren) – passt zu neueren klinischen und neuro-radiologischen Hinweisen auf kortikale Dysfunktion und vegetative Störung. Fujigasaki: unter 2 Bedingungen tritt Ataxin-3 in den Kern und bildet NIIs. Im normalen Gehirn liegt native Ataxin-3 in ubiquitin-positiven Marineschi-Körperchen – Ataxin-3 tritt auch in Kerne ohne pathologische Polyglutamin-Kette ein. Im MJD-Gehirn erkennen Anti-Ataxin-3-, Anti-Ubiquitin- und monoklonaler Antikörper IC2 die erweiterten Polyglutamine; die NII-Zahl und der Durchmesser variieren je nach Antikörper; Doppel-Immunfluoreszenz-Western bestätigt die Resultate im selben Einschluss. Erweitertes Ataxin-3 bildet ein Zentrum; natives Ataxin-3 tritt in den Kern, umgibt das Zentrum, wird dann über den Ubiquitin/ATP-Weg aktiviert. Unter beiden Bedingungen tritt Ataxin-3 in den Kern und bildet NIIs – Stress-Faktoren (Altern, Neurotoxizität der Polyglutamin-Kette) führen zu Kern-Translokation. Coutinho beschrieb eine Familie: neben den typischen Gebieten auch Degeneration der Sinnes-Zentren, intermediomedialer Säule, Gras- und Keil-Kerne.

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, Rehabilitation, genetische Beratung

Vorbeugende Maßnahmen

Genetische Beratung; Vorsorge: keine Blutsverwandten-Ehen, Träger-Gen-Tests, pränatale Diagnostik und selektiver Schwangerschafts-Abbruch, um die Geburt erkrankter Kinder zu verhindern.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Neurologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.