Antibiotische Nephropathie

Die antibiotische Nephropathie (nephropathy due to poisoning of antibiotic) ist eine Nierenerkrankung durch nephrotoxische oder nierenschädigende Antibiotika; antibiotika-bedingte Nierenschäden gehören zu den häufigen arzneimittelbedingten Leiden. Klinisch werden viele Antibiotika und ihre Stoffwechselprodukte über die Niere ausgeschieden; manche davon sind deutlich nephrotoxisch oder rufen allergische Reaktionen hervor. Die Nierenschädigung durch Antibiotika zeigt sich vor allem in zwei Formen: der akuten allergischen interstitiellen Nephritis und der akuten tubulären Nekrose; im schweren Fall kann ein akutes Nierenversagen folgen.

Häufige Symptome

Lymphknotenschwellung; Pyurie; Ataxie; Ohrensausen; Proteinurie; Mattigkeit; unauffälliges Urinbild; Eiweißausscheidung

Ursachen der Erkrankung

(1) Erkrankungsursache: 1. Die Entstehung der antibiotischen Nephropathie hängt möglicherweise mit folgenden Faktoren zusammen: (a) nephrotoxische Antibiotika: Amphotericin B, Neomycin und Cefalotin haben eine direkte Nierentoxizität; Penicillin G und die Cephalosporine (IV, VI) rufen den Nierenschaden durch Allergie hervor. (b) Alter und Nierenfunktion: Bei älteren und vorerkrankten Nierenpatienten ist die Nierentoxizitäts-Rate deutlich höher und schwerer. (c) Veränderung des effektiven Blutvolumens und der Nierendurchblutung: sinkt das Blutvolumen und damit die Nierendurchblutung, tritt die Nierentoxizität der Antibiotika leichter ein. (d) Schwere der Infektion und Elektrolyt-Störungen: bei schwerer Infektion, toxischem Schock oder Elektrolyt-Störungen steigt die Nierentoxizität der Antibiotika. (e) Leberfunktion: manche Antibiotika werden in der Leber entgiftet und dann über die Niere ausgeschieden; nimmt die Leberfunktion ab, steigt die Nierenbelastung und es tritt eine Nierentoxizität auf. Klinisch gibt es viele Antibiotika, die eine akute allergische interstitielle Nephritis auslösen – am deutlichsten die β-Laktame. In China waren in den 1950er bis 1960er Jahren Penicillin und Sulfonamide die gebräuchlichsten Medikamente und die Hauptauslöser der akuten allergischen interstitiellen Nephritis; in den 1960er bis 1970er Jahren berichtete man vor allem über halbsynthetische Penicilline – besonders nach dem breiten Einsatz der Methicillin-Gruppe stieg die Rate deutlich, und diese wurden zum Hauptauslöser. Seit den 1980er bis 1990er Jahren ist die Zahl der auslösenden Medikamente vielfältig und oft durch Kombination bedingt; besonders die weite Verbreitung der Cephalosporine ließ die Rate der akuten interstitiellen Nephritis stetig steigen. Klinisch wirken bei manchen Fällen Arzneimittel-Allergie und Nierentoxizität zusammen und rufen eine akute interstitielle Nephritis oder akute tubuläre Nekrose mit akutem Nierenversagen hervor. Nach Bericht der Europäischen Dialyse-Gesellschaft waren unter 398 Fällen von akutem Nierenversagen 176 (44,2 %) medikamentös bedingte interstitielle Nephritis; unter den medikamentösen ATN waren Antibiotika mit 43,7 % die häufigste Ursache. 2. Antibiotika, die oft eine ATN verursachen, umfassen: (a) Aminoglykoside: sie sind stark nephrotoxisch und verursachen am ehesten eine ATN, darunter Kanamycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin, Neomycin und Streptomycin. (b) β-Laktame: Penicilline haben keine deutliche Nierentoxizität und rufen keine ATN hervor; die ersten Cephalosporin-Generationen sind unterschiedlich nephrotoxisch – besonders Cephaloridin, gefolgt von Cephalothin und Cefazolin. (c) Sulfonamide: Sulfathiazol und Sulfadiazin können führen zu: ① kristalliner Nephropathie, besonders bei Oligurie oder Urin-pH < 5,5, wobei Kristalle die Tubuli verlegen und eine ATN auslösen; ② Hämoglobinurie: bei G6PD-Defekt kann es zu intravasaler Hämolyse mit Hämoglobinurie kommen. (d) Andere Antibiotika: Amphotericin B, Polymyxin und Vancomycin sind ebenfalls deutlich nephrotoxisch und können eine ATN verursachen. (2) Pathogenese: 1. Die akute medikamentöse interstitielle Nephritis ist immunologisch bedingt: das Medikament wirkt als Antigen und aktiviert die Immunreaktion der Niere – nicht eine direkte toxische Schädigung. Der Immunmechanismus umfasst humorale und zelluläre Immunantwort. (a) Zelluläre Immunität: Jüngere Experimente zeigen, dass bei der akuten allergischen interstitiellen Nephritis die zelluläre Immunität dominiert; in den meisten Fällen – auch bei Anti-TBM-Erkrankungen – dominiert im Niereninterstitium der monozytäre Infiltrat, was auf eine zellulär vermittelte Rolle hinweist. Mit monoklonalen Antikörpern bestätigte man, dass die Infiltrate vor allem Lymphozyten sind; die zelluläre Schädigung führt zu Spättypreaktionen und einer direkten T-Zell-vermittelten Toxizität. (b) Humorale Immunität: Anti-TBM-Antikörper finden sich bei 70 % der Anti-GBM-Erkrankungen; bei diesen Patienten ist die tubulointerstitielle Entzündung deutlich stärker als bei isoliertem Anti-GBM. Bei manchen medikamentös ausgelösten akuten allergischen interstitiellen Nephritiden lassen sich im Blutkreislauf oder an der TBM Anti-TBM-Antikörper nachweisen – etwa bei durch Methicillin I ausgelöster Nephritis, wo IgG linear an der TBM abgelagert ist. Das Medikament-Hapten bindet sich bei der tubulären Ausscheidung an die TBM (Träger) und gewinnt so Immunogenität – es induziert Antikörper, die Tubulus-Schäden und sekundäre interstitielle Entzündung auslösen; doch bei den allermeisten durch Methicillin I oder andere Medikamente ausgelösten Nephritiden fehlen diese Antikörper. Als Antigen in den Körper eingedrungen, bildet das Medikament Antikörper, Antigen-Antikörper-Immunkomplexe lagern sich in der Niere ab und schädigen sie. Bei manchen akut-allergischen interstitiellen Nephritiden ist das Serum-IgE erhöht; im interstitiellen Infiltrat finden sich basophile und eosinophile Granulozyten sowie IgE-haltige Plasmazellen – was auf eine IgE-vermittelte Soforttyp-Allergie hinweist. Manche Chinolone wirken immunmodulierend: sie hemmen die Immunglobulin-Bildung und steigern die Bildung des Wachstumsfaktor-Typ-I-Interleukins – diese Immunwirkungen gelten als potenzielle Quelle klinischer Toxizität. 2. Pathogenese der antibiotischen akuten tubulären Nekrose: Die akute tubuläre Nekrose wird am ehesten durch Aminoglykoside ausgelöst. Aminoglykoside werden oral kaum resorbiert; nach Injektion liegt ihre Konzentration in der Nierenrinde höher als im Plasma. Sie wirken stark antibakteriell und sind preiswert, daher weit verbreitet; doch 98–99 % werden vom Glomerulum filtriert und unverändert mit dem Urin ausgeschieden – weshalb sie nicht nur nephrotoxisch sind, sondern auch den Hörnerv schädigen. Aminoglykoside gliedern sich in 3 Familien: die Kanamycin-, die Gentamicin- und die Neomycin-Gruppe. Sie hemmen die bakterielle Proteinsynthese, indem das Aminoglykosid-Molekül an die 30S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms bindet und so die nutzlose Proteinsynthese erzeugt – das Bakterium stoppt. Man nimmt an, es beeinflusse auch die Membran-Permeabilität, lasse das Medikament leichter ins Zytoplasma gelangen und verstärke den Effekt – ein Teufelskreis: die Membran wird geschädigt, die für die Bakterienzelle lebenswichtigen Bestandteile entweichen und die Zelle stirbt. Von den drei Familien wird die stark toxische Neomycin-Gruppe nicht mehr systemisch angewendet; Kanamycin wird in der Pädiatrie seltener gebraucht – eine Normaldosis von 1,0–1,5 g/d über 5–7 Tage kann bereits die Niere schädigen. Gentamicin bleibt das gebräuchliche Mittel; Berichten zufolge sind 6–18 % der akuten Nierenversagen darauf zurückzuführen – was ernst zu nehmen ist. Am Beispiel Gentamicin seien die Hochrisikofaktoren, Pathologie, der Mechanismus, die Frühdiagnose und das klinische Bild skizziert. (a) Hochrisikofaktoren: Bei normaler Nierenfunktion rufen übliche Dosen selten eine ATN hervor; doch bei deutlicher Dehydratation, Hypotension, vorbestehender Nierenschädigung oder bei älteren Patienten steigt das ATN-Risiko durch Aminoglykoside stark. Daher ist auf diese Risikofaktoren zu achten: ① ältere Patienten; ② Diabetes mellitus; ③ Dehydratation, Hypotension; ④ Natrium- und Kalzium-Mangel, Azidose; ⑤ kürzliche Aminoglykosid-Anwendung; ⑥ Kombination mit Cephalosporinen, Diuretika – besonders Schleifendiuretika; ⑦ Kombination mit Narkotika, Amphotericin, nicht-steroidalen Antiphlogistika; ⑧ eine konstante Aminoglykosid-Konzentration ist toxischer als eine mit Peak-und-Tal; eine Tagesgabe ist bei Aminoglykosiden wirksamer, toxischer-arm und billiger als mehrere Gaben – doch meinen manche, dass eine Tagesgabe bei älteren Patienten eine hohe Spitzenkonzentration erzeugen und das Nierenrisiko steigern kann. Zudem hängt die Toxizität von der Zahl der freien Aminogruppen ab: je mehr freie Aminogruppen, desto größer der Nierenschaden. Streptomycin hat nur 2 freie Aminogruppen und die geringste Nierentoxizität; Kanamycin, Amikacin und Gentamicin haben je 4 und eine größere Toxizität; Neomycin mit 6 freien Aminogruppen ist am nephrotoxischsten. (b) Pathogenese: Der Mechanismus der Aminoglykosid-Nephropathie ist noch unklar; am meisten akzeptiert ist die Lysosom-Theorie. In den Lysosomen der Tubulus-Epithelien ist die Aminoglykosid-Konzentration weit höher als in anderen Organellen oder im Plasma – bis zu 10–200-fach gegenüber der extrazellulären Flüssigkeit. Die direkte Nierentoxizität von Gentamicin äußert sich in einer tubulären Nekrose, vor allem durch folgende Faktoren: ① Gentamicin liegt im Körper meist frei vor, wird unverändert filtriert und zu 10–30 % im Tubulus reabsorbiert, dann sezerniert und ausgeschieden. ② In der Niere sitzt es vor allem in der Rinde, in der 10–20-fachen Blutkonzentration – daher leicht nephropathogen. ③ Das stark kationische Gentamicin bindet sich an anionische saure Phospholipide der Pinselzone des proximalen Tubulus, wird durch Pinocytose aufgenommen und verbindet sich mit den primären Lysosomen zu sekundären Lysosomen. ④ Gentamicin hemmt die Lysosomen, was zur Phospholipid-Ablagerung, zu myelinartigen Körperchen und sekundärer Lysosomen-Speicherung führt. ⑤ Gentamicin zerstört die Lysosomen, setzt lysosomale Enzyme frei, hemmt und zerstört die Mitochondrien – sodass die Zelle autolysiert, nekrotisiert oder stirbt. ⑥ Gentamicin erzeugt zelltoxische Sauerstoffradikale wie O2-, H2O2 und OH- und stört die RNA-Synthese, den Transport und die Transkription – was schließlich zum Zelltod führt.

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, symptomatische Behandlung, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

1. Halten Sie die Indikation, Dosis und Dauer streng ein: übliche Dosis, etwa Gentamicin 80.000–160.000 E./Tag, Dauer 5–6 Tage, maximal 10 Tage, und vermeiden Sie wiederholte Gabe. 2. Meiden Sie diese Mittel bei unzureichendem Blutvolumen; wenn nötig, korrigieren Sie vor Gabe die Wasser- und Elektrolyt-Störung, um eine Nierentoxizität zu mindern. 3. Bei älteren, diabetischen Patienten und besonders bei chronischen Nierenleiden mit chronischem Nierenfunktionsverzicht sind diese Mittel möglichst zu meiden und vorsichtig zu gebrauchen; zwar ist eine Nierentoxizität unter Aminoglykosiden bei älteren üblich, doch bei einer Dauer unter 1 Woche lässt sie sich wirksam mindern. 4. Kombinations-Therapie: verboten ist die Kombination mit anderen nephrotoxischen Mitteln, etwa mit Cephalosporinen der ersten oder zweiten Generation und nicht-steroidalen Antirheumatika. 5. Überwachen Sie während der Gabe streng Urinbild, Urin-Enzyme und Nierenfunktion, um Nierentoxizität früh zu erkennen und rechtzeitig abzusetzen. 6. Meiden Sie die Gabe bei Azidose. 7. Richten Sie Dosis und Abstand nach der Kreatinin-Clearance, geben Sie kleine Dosen über maximal 1 Woche; bei einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min überwachen Sie die Blutkonzentration streng – der Talwert ist der beste Indikator für die frühe Toxizität; bei bereits eingetretenem Nierenversagen behandeln Sie wie ein akutes Nierenversagen. 8. Richten Sie Dosis und Abstand nach der Nierenfunktion.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Nephrologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.