Hämophilie B (Faktor IX-Mangel)

Die Hämophilie B (hemophilia B, HB) ist eine Erbkrankheit mit ähnlichem Erbgang und ähnlichem Blutungsverhalten wie die Hämophilie A; der Mechanismus beruht auf einem Mangel an Faktor IX.

Häufige Symptome

Blutungsneigung; anhaltende Blutung nach Zahnziehung; Hämatombildung; abnorme Uterusblutung

Ursachen der Erkrankung

(1) Erkrankungsursache Der Defekt und die molekulare Strukturanomalie von Faktor IX sind die grundlegenden pathophysiologischen Veränderungen der Hämophilie B. 1. Struktur und Funktion von F IX: Reifer menschlicher F IX ist ein einkettiges Glykoprotein aus 415 Aminosäureresten (Rinder-F IX: 416 Aminosäuren) mit einem Molekulargewicht von 55.000, zu etwa 20 % aus Kohlenhydraten bestehend, und wird in Hepatozyten synthetisiert. Bei der Modifikation und Sekretion werden ein Signalpeptid aus 28 Aminosäuren und ein Propeptid aus 18 Aminosäuren abgespalten. F IX gehört zu den Vitamin-K-abhängigen Faktoren und zeigt in Aminosäuresequenz und Funktionsbereich eine verblüffende Ähnlichkeit mit diesen. Vom N-Terminus aus besteht F IX aus 4 Bereichen: der γ-Carboxyglutamat-Region (Gla-Region), der epidermal-Wachstumsfaktor-ähnlichen Region (EGF-Region), der Aktivierungspeptid-Region und der katalytischen Region. In der Gla-Region liegen 12 Glutamat-Reste, die unter Vitamin-K-Einfluss durch Carboxylase zu γ-Carboxyglutamat carboxyliert werden; F IX bindet Kalzium und ist über Kalziumbrücken mit der Phospholipidoberfläche verbunden. Die EGF-Region umfasst EGF1 und EGF2; neuerdings wird EGF1 eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von F X zugeschrieben. Die Aktivierungspeptid-Region enthält 35 Aminosäurereste, das Peptid Alanin146–Arginin180. Unter Einwirkung von F XIa oder dem F VIIa-Gewebsthrombin-Komplex wird F IX nacheinander an den Peptidbindungen Arginin145–Alanin146 und Arginin180–Valin181 gespalten, wobei das saure 35-Aminosäure-Peptid freigesetzt wird. F Xa kann diese beiden Stellen ebenfalls spalten; das aktive F IX heißt F IXaβ und besteht aus der N-terminalen Leichtkette Tyrosin1–Arginin145 und der C-terminalen Schwerkette Valin181–Threonin415, die über eine Disulfidbrücke zwischen Cystein132 und Cystein289 verbunden sind. F IX besitzt einen weiteren nicht physiologischen Aktivierungsweg; das Russell-Viper-Venom-Protein spaltet nur die zweite Stelle, ohne Peptid freizusetzen, ist aber biologisch aktiv und heißt F IXαβ. Damit ist die Spaltung der zweiten Stelle für die F IX-Aktivierung unerlässlich; die alleinige Spaltung der ersten Stelle ist inaktiv. Die katalytische Region entspricht der Schwerkette von F IXa und besitzt die für Serinproteasen typische katalytische Triade aus Histidin221, Asparaginsäure269 und Serin365. Der aktivierte Faktor IX (F IXa) aktiviert F X bei Anwesenheit des Kofaktors F VIIIa, von Kalzium und Phospholipiden.

2. F IX-Gen und Gendefekte: Das F IX-Gen liegt am Ende des langen Arms des X-Chromosoms (Xq27), ist 34 kb lang, umfasst 8 Exons und 7 Introns, und seine mRNA ist 2,8 kb lang. Über Gendefekte bei Hämophilie B wurde vielfach berichtet: Punktmutationen, Leserasterverschiebungen, Deletionen, Insertionen und andere Anomalien, die Struktur und Funktion des F IX-Proteins verändern. Über 400 Gendefekte verursachen Hämophilie B und verteilen sich auf alle Funktionsbereiche. Tabelle 1 zeigt die vor 1996 bekannten Mutationen pro Bereich; Tabelle 2 listet bekannte Mutationen im F IX-Gen auf. Etwa über 30 % der Mutationen betreffen CpG-Dinukleotide, darunter C→T- und G→A-Transversionen, die häufig Arginin-Reste betreffen und Funktionsstörungen verursachen, sowie Stop-Codons als Nonsens-Mutationen. Besonders bemerkenswert sind Mutationen in der 5′-Promotorregion, die F IX Leiden verursachen: Der Phänotyp zeigt bei Geburt oder in der frühen Kindheit sehr niedrige F IX:C- und F IX:Ag-Werte, die in der späten Pubertät auf über 60 % ansteigen. Man nimmt an, dass Promotor-Mutationen die Bindung von Transkriptionsfaktoren stören und die F IX-Transkription reduzieren; nach der Pubertät können Androgene den Transkriptionsdefekt überwinden und einen gewissen F IX-Spiegel aufrechterhalten. Hämophilie Bm ist durch eine normale Prothrombinzeit mit Kaninchenhirn-Thromboplastin, aber eine Verlängerung mit Rinderhirn-Thromboplastin gekennzeichnet. Ursache sind Missense-Mutationen, die die Aminosäurereste 180, 181, 182 und mehrere nahe der Aktivitätsstelle im F IX-Protein verändern und die F IX-Bm-Variante mit abweichender Reaktion auf Rinderhirn-Thromboplastin erzeugen.

(2) Pathogenese 1. Anti-Faktor-IX-Antikörper: Der vollständige Verlust des F IX-Gens verursacht eine schwere antigennnegative Hämophilie B und kann zu Antikörpern gegen F IX in der Substitutionstherapie führen. Doch lässt sich die Antikörperbildung nicht allein durch den vollständigen Genverlust erklären, da nicht alle solcher Patienten reagieren und manche mit Anti-F IX-Antikörpern nicht den vollständigen Genverlust aufweisen – so war bei einer Patientin mit Anti-F IX-Antikörpern im Plasma der Gentest dennoch positiv. Der F IX-Genmangel ist also nicht der einzige Faktor für die Antikörperbildung; der Mechanismus bedarf weiterer Klärung.

2. Kreuzreaktives Material (CRM): Etwa 1/3 der Hämophilie-B-Patienten sind CRM-positiv; diese Patienten haben normale F IX-Antikörperspiegel, aber eine verminderte F IX-Aktivität unterschiedlichen Grads, da funktionell minderwertige oder unbrauchbare F IX-Moleküle vorliegen. Der Mechanismus betrifft posttranslationale Proteinprozessierung, γ-Carboxylierung, Lipidbindung, Aktivierung des Enzymvorläufers, Substraterkennung und Enzymaktivität. Eine weitere Gruppe von CRM-Patienten hat eine normale Prothrombinzeit mit menschlichem Hirnextrakt im Einphasen-Verfahren, aber eine Verlängerung mit Rinderhirnextrakt; diese werden als BM-Typ bezeichnet (M = Anfangsbuchstabe des ersten Patienten). Der Mechanismus könnte eine durch Mutation verursachte Strukturanomalie des F IX-Moleküls mit kompetitiver Hemmung der F IX-Wirkung sein.

3. Genmutationen: Bislang wurden 378 Punktmutationen (Missense- und Nonsens-Mutationen) bei Hämophilie B gefunden. Mehrere Studien heben CpG-Dinukleotide als Mutationshotspots hervor. CpG-Sequenzen bestehen aus 4 von 6 Arginin-Keimbahngenotypen und sind eine wichtige Ursache spontaner Punktmutationen; bisher kodierten CpG-Dinukleotide 20 Faktor-IX-Sequenzen, mit einer Mutationsrate des 150-fachen der erwarteten. In einer Studie von 51 Patienten mit Einzelbasenpaar-Austausch betrafen 27 ein CpG-Dinukleotid. Diese Arginin-Genotypen liegen auf der Oberfläche des F IX-Proteins und stabilisieren dessen Struktur. Eine Mutation von Arginin in eine andere Aminosäure oder ein deutlicher Arginin-Verlust beeinträchtigen die Proteinfunktion und senken die F IX-Aktivität.

4. Gendeletionen: F IX Seattle-1 weist den endogenen Verlust der Exons 5 und 6 auf, sodass das F IX-Protein mit einem relativen Molekulargewicht von 36.000 gespalten und mit dem Urin ausgeschieden wird. F IX Yemen und F IX Tübingen haben Deletionen der Exons 1 bis 3 mit unterschiedlichem Verlust der 5′-Sequenz; F IX Hanover deletiert die Exons 4 und 5; F IX Strasbourg weist eine 2,8 kb-Deletion einschließlich Exon 4 auf, die die Kodierung der EGF-ähnlichen Bereiche unmöglich macht. Noch bei 30 % normalem F IX-Antigen kann ein schwerer Phänotyp der Hämophilie B vorliegen. F IX Seattle-2 betrifft die Deletion eines Adenin-Nukleotids an Position 1769 an einer Leserasterstelle, wodurch sich der Leserahmen verschiebt und der deletierte und nachfolgende Bereich nicht mehr translatiert wird, was ein inaktives Protein ergibt. Mutationen an der Verbindungsstelle von Exon 6 und 3 führen zu einer fehlerhaften mRNA-Verknüpfung ohne Translation und ohne F IX-Antigen. Auch bestimmte Missense-Mutationen senken die F IX-Aktivität, wie F IX London-8 (Cys336→Arg).

5. Geninsertionen: Auch Geninsertionen können Hämophilie B verursachen; so wurde bei Hämophilie B Elsalvador ein 6,1 kb-Fragment nahe Exon 4 insertiert, wodurch die F IX-Aktivität nur 1 % des Normalwertes und das Antigen 6 % betrug. Eine Insertion eines 2 kb-Fragments in Intron 6 zusammen mit dem Verlust eines 1 kb-Fragments heißt Hämophilie B Sydney, mit vollständig fehlendem F IX-Antigen im Blut.

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, supportive Maßnahmen, Substitutionstherapie

Vorbeugende Maßnahmen

1. Wie bei Hämophilie A sollten schwere Fälle vor traumatischen Untersuchungen und Behandlungen eine Substitutionstherapie erhalten; Muskeltraining und prophylaktische Therapie sind bei Hämophilie B gleichermaßen bedeutsam. 2. Vermeiden Sie starke oder verletzungsträchtige Aktivitäten, Sport und Arbeit, um das Blutungsrisiko zu senken. 3. Etablieren Sie genetische Beratung, strenge Untersuchungen vor der Ehe und verstärkte pränatale Diagnostik, um die Geburt hämophiler Kinder zu verringern.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Hämatologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.