Hereditärer Prothrombin-Mangel

Der hereditäre Prothrombin-(Faktor-II)-Mangel ist eine der seltensten erblichen Blutungs-Erkrankungen; man gliedert ihn in zwei Typen: (1) Hypoprothrombinämie (Typ-I-Mangel) mit gleichzeitig gesenktem Antigen und Aktivität; (2) Dysprothrombinämie (Typ-II-Mangel) mit normalem oder unterem Normal-Antigen bei gesenkter Prothrombin-Aktivität.

Häufige Symptome

GI-Blutung; intrakranielle Blutung; Epistaxis; Muskel-Atrophie

Ursachen der Erkrankung

(1) Ursache: Prothrombin-Gen-Defekt mit anormaler molekularer Struktur; der Prothrombin-Gehalt und die Gerinnungs-Aktivität sind vermindert – schwere Fälle bei Homozygoten; einzelne Fälle kombinieren einen leichten Faktor-VII-Mangel. (2) Pathogenese: Prothrombin ist ein in der Leber synthetisierter vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor; die Leber stellt zuerst ein Prothrombin-Vorläufer-Protein mit einer Vorlauf-Peptid-Sequenz von 43 Aminosäuren her; danach wird die Vorlauf-Peptid-Sequenz durch Signal-Peptidase und Proteasen entfernt – es entsteht das reife einkettige Glykoprotein Prothrombin; das reife Prothrombin hat ein Molekular-Gewicht von 71.600, einen Glykogen-Gehalt von 8,2 % und besteht aus 579 Aminosäuren sowie 3 N-verknüpften Glykan-Ketten. 1. Normale Molekül-Struktur: Das Prothrombin hat 4 funktionelle Domänen: 1 γ-Carboxyglutamat-Domäne (Gla), 2 Kringle-Domänen (K) und 1 katalytische Domäne; die Gla-Domäne (AA 1–40) liegt am Amino-Terminus der Peptid-Kette und enthält 10 Gla an den Positionen 6, 7, 14, 16, 19, 20, 25, 26, 29 und 32; sie ist das Produkt des vitamin-K-abhängigen Carboxylase-Systems, bindet Ca2+ und danach Phospholipid-Membranen; ohne Ca2+ ist die räumliche Struktur völlig unregelmäßig; die beiden K-Domänen haben je etwa 80 Aminosäuren und bilden je über Disulfid-Brücken eine Dreiring-Struktur – diese Struktur findet sich auch in anderen Plasma-Proteinen wie Plasminogen, tPA, FXII, Urokinase und Apo(a); die K1-Domäne (AA 65–143) ist vermutlich an der FVa-Bindung des Prothrombins im Prothrombinase-Komplex beteiligt; die K2-Domäne (AA 170–248) ist in Sequenz und Struktur K1 ähnlich, bindet Ca2+, ist die Haupt-Bindungs-Stelle für FVa und verändert die Molekül-Konformation – die Spalt-Stellen des Prothrombins binden dadurch enger an FXa; danach folgt die katalytische Domäne (AA 321–579) mit den aktiven Aminosäuren Serin, Histidin und Asparaginsäure; sie gliedert sich in Aktivierungs-Domäne und Serin-Protease-Domäne – erstere ist die Stelle, an der Prothrombin zu Thrombin aktiviert wird, letztere enthält die Erkennungs- und Spalt-Stellen für Substrate. Prothrombin wird an der Oberfläche aktivierter Plättchen durch den FXa-FVa-Komplex in Thrombin umgewandelt; Thrombin spaltet wiederum Prothrombin und erzeugt Prothrombin-Fragment 1+2 sowie Thrombin aus zwei durch Disulfid-Brücken verbundenen Ketten; Thrombin spaltet Fibrinogen zu Fibrin-Monomeren und aktiviert Plättchen sehr stark; ein anormales Prothrombin führt zu verminderter Thrombin-Bildung und gestörter Hämostase. Das humane Prothrombin-Gen liegt auf Chromosom 11 (11p11–q12), ist etwa 21 kb lang, enthält 14 Exons und 13 Introns; die Exons (1–14) sind 25–315 bp lang, die Introns (A–M) 84–9447 bp; die Exons 1 und 2 kodieren die Vorlauf-Peptid-Sequenz, Exons 2 und 3 die Gla-Domäne, Exons 3–7 die K1-Domäne, Exons 7 und 8 die K2-Domäne, Exons 8 und 9 die A-Kette des Thrombins, die nahe Carboxy-Terminus gelegene Serin-Protease-Katalyse-Domäne wird von Exons 9–14 kodiert; das humane Prothrombin-Gen enthält 30 Kopien der Alu-Wiederholung und 2 Kopien von Teil-KpnI-Wiederholungen – diese machen 40 % der Gesamt-Gen-Länge aus; die humane Prothrombin-mRNA ist etwa 2000 bp lang, davon kodieren 1866 bp das 43-Aminosäure-Vorläufer-Peptid und die 597-Aminosäure-reife Prothrombin-Peptid-Kette. Hypoprothrombinämie und Dysprothrombinämie sind beide autosomal-rezessiv; auch Doppel-Heterozygote (Hypoprothrombinämie plus Dysprothrombinämie, oder zwei Dysprothrombinämien) wurden berichtet. 2. Gen-Mutationen: Die hereditäre Hypoprothrombinämie ist sehr selten, die Dysprothrombinämie relativ häufiger; das anormale Prothrombin kann eine Ca2+-Bindungs-Störung haben, nicht durch FX aktiviert werden oder ein anormales Thrombin erzeugen; obwohl die Aminosäure-Zusammensetzung und Nukleotid-Sequenz des Prothrombins bekannt sind, ist die molekulare Genetik des anormalen Thrombins nicht so gut erforscht wie bei FVIII oder FIX; wie bei FVIII/FIX treten Mutationen am häufigsten an CpG-Dinukleotiden auf – meist wird Arg gegen eine andere Aminosäure ausgetauscht; die Gen-Varianten der Hypoprothrombinämie liegen meist in der Gla-Domäne und den beiden K-Domänen (Tyr44Cys, Arg1Gln, Arg2Trp, Cys138Tyr, Trp357Cys); Mutationen an anderen Stellen wie den Spalt-Stellen von FXa im Prothrombin oder der dahinter liegenden Serin-Protease-Domäne (Arg271His, Gly319Arg, Lys556Thr) können die prothrombotische Funktion senken und damit zur Dysprothrombinämie führen; das Shanghai Rui-Jin-Hämatologie-Institut hat international zuerst die Faktor-II-Mängel durch exon2 601A→G (Glu29→Gly) und exon6 4203C→T (Thr165→Met) entdeckt.

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

Richte eine genetische Beratung ein, kontrolliere streng die Ehevor-Untersuchung, stärke die Pränatal-Diagnostik – um die Geburt erkrankter Kinder zu mindern.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Hämatologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.