Hereditärer Faktor-VII-Mangel

Der hereditäre Faktor-VII-(FVII)-Mangel ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, verursacht durch Mutationen des FVII-Gens; die allermeisten Patienten haben einen Typ-I-Mangel – sowohl FVII-Aktivität als auch Antigen-Spiegel sind gesenkt; doch wenige Patienten zeigen einen Typ-II-Mangel mit normalem oder unterem Normal-Antigen bei deutlich gesenkter Aktivität.

Häufige Symptome

Intrakranielle Blutung; Lungen-Embolie; Hämaturie; Blutung nach Zahn-Extraktion; Muskel-Blutung; Zahnfleisch-Blutung; angeborener Faktor-X-Mangel; Epistaxis

Ursachen der Erkrankung

(1) Ursache: Der hereditäre Faktor-VII-Mangel beruht meist auf verminderter Biogenese des Gerinnungsfaktors; die Ursache der Gerinnungs-Störung ist die anormale molekulare Struktur durch Gen-Mutation. (2) Pathogenese: FVII ist ein vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor und ein wichtiger Teil des extrinsischen Gerinnungs-Wegs; das Gen des FVII-Proteins liegt auf dem langen Arm von Chromosom 13 (13q34), ist 12,8 kb lang, 2,8 kb oberhalb des Faktor-X-Gens; es besteht aus 9 Exons (1a, 1b, 2–8) und 8 Introns; die Vorlauf-Peptid-Sequenz (prepro-leader) wird von Exon 1 kodiert und enthält 38 oder 60 Aminosäuren – diese Zahl-Unterschiede kommen daher, dass Exon 1b ein alternativ gespleißtes Exon ist; etwa 90 % der FVII-mRNA transkribieren Exon 1b nicht, sondern nur Exon 1a; Exon 2 kodiert die Gla-Domäne, Exon 3 eine kleine hydrophobe Region, die Exons 4 und 5 die EGF-Domänen, die Exons 6–8 die katalytische Domäne. Normale Molekül-Struktur: Das reife FVII ist ein aus 406 Aminosäuren bestehendes einkettiges Glykoprotein-Proteingen; sein Signal-Peptid und Vorläufer-Peptid bestehen aus 38 Aminosäuren von Met-38 bis Arg-1; nach Gefäß-Verletzung wird Gewebsfaktor (TF) exponiert, FVII oder aktives FVII (FVIIa) bildet mit TF einen Komplex; unter der Einwirkung von FXa und Thrombin wird FVII an der Stelle Arg152-Ile153 in eine leichte Kette Ala1-Arg152 und eine schwere Kette Ile153-Pro406 gespalten und dadurch aktiviert; leichte und schwere Kette sind durch eine Disulfid-Brücke (zwischen Cys 135 und 262) verbunden; FVII gliedert sich in 4 Struktur-Domänen: γ-Carboxyglutamat-(Gla)-Domäne, 2 EGF-ähnliche Domänen und katalytische Domäne; die Gla-Domäne besteht aus etwa 40 Aminosäuren am Amino-Terminus, 10 Gla sind für FVII-Ca2+-Bindung und -Funktion nötig; die 2 EGF-Domänen haben je 45 Aminosäuren mit je 3 Disulfid-Brücken; an Position 63 wird Asparagin durch β-Carboxylierung zu β-Carboxy-Asparagin – dies geschieht nach der Translation, die Funktion ist unklar; EGF1 ist für die FVII-TF-Bindung nötig, in EGF1 sitzt zudem eine Gla-unabhängige Ca2+-Hochaffinitäts-Bindungs-Stelle; die katalytische Domäne umfasst Aktivierungs-Domäne und Protease-Domäne – erstere ist die Aktivierungs-Stelle von FVII zu FVIIa, letztere die Erkennungs- und Spalt-Stelle für Substrate (FIX, FX, FVII); His-193, Asp-242 und Ser-344 bilden das Serin-Protease-typische Enzym-Aktivitäts-Zentrum – dies ist für die FVII-Funktion und -Struktur zentral. FVII-Pepsinogen wird durch limitierte Proteolyse zur aktiven Protease FVIIa; der genaue Aktivierungs-Mechanismus in vivo ist unklar, doch es ist klar, dass FVII nach der Bindung an seinen Kofaktor TF schnell aktiviert wird; TF ist ein Membran-Protein, das in zirkulierenden Blutzellen nicht exprimiert wird, aber in extravaskulären Zellen und der extrazellulären Matrix vorkommt; unter entzündlichen Zytokinen können Monozyten und Endothel-Zellen TF exprimieren; wenn Blut mit TF in Kontakt kommt (Verletzung oder Entzündungs-Stelle), wird FVII schnell zu FVIIa aktiviert; der FVIIa-TF-Komplex spaltet danach FX und FIX und startet den Gerinnungs-Prozess; der Faktor-VII-Mangel behindert den Start des extrinsischen Gerinnungs-Mechanismus. Gen-Mutationen: Der hereditäre Faktor-VII-Mangel kann durch verminderte oder fehlende FVII-Synthese entstehen; der Vergleich von FVII-Antigen-Bestimmung und Funktions-Prüfung zeigt, dass etwa 20 % der Patienten eine FVII-Funktions-Störung haben; laut der aktuellen FVII-Datenbank gibt es 124 FVII-Mutationen, davon Missense-, Nonsense-, Spleiß-Stellen-, Promotor-, kleine Insertions- und Deletions-Mutationen; Missense-Mutationen machen 70 %, Deletionen 10 %, Spleiß-Stellen-Mutationen 9 %, Promotor-Mutationen 6 % aus, Rest Insertions- und Nonsense-Mutationen; unter nicht-verwandten Patienten sind häufige Mutationen R79Q/W, 6071G>A, Q100R, 10553–10554insCTCAGCGCACGAC, 10553–10568del, A244C, A294V, M98I, R304Q, C310F, G342E, T359M, 11125del9; unter diesen sind R79Q/W, 6071G>A, A244C, R304Q und T359M 5 Mutationen an CpG-Mutations-Hotspots; die Mutationen liegen meist in Exons, dann an Spleiß-Stellen, Promotor-Mutationen (z. B. -61T>G) können ebenfalls einen schweren Faktor-VII-Mangel verursachen; Intron-Mutationen sind seltener; einzelne Faktor-VII-Mängel sind durch Doppel-Heterozygotie zweier verschiedener Mutationen bedingt. Polymorphismus: Der Polymorphismus des FVII-Gens kann ebenfalls FVII:C- und FVII:Ag-Spiegel beeinflussen; der FVII-353-Polymorphismus (M2) senkt die FVII-Sekretions-Effizienz und damit den FVII-Spiegel um 48 %; der -323P0/P10-Polymorphismus senkt den FVII-Spiegel über die Transkriptions-Rate; diese Polymorphismen können den klinischen Phänotyp des Faktor-VII-Mangels verschlimmern; die allermeisten FVII-Knock-out-Mäuse überleben normal, nur ein kleiner Teil stirbt um die Geburt herum.

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

Richte eine genetische Beratung ein, kontrolliere streng die Ehevor-Untersuchung, stärke die Pränatal-Diagnostik – um die Geburt erkrankter Kinder zu mindern. Der angeborene Faktor-VII-Mangel ist selten, der erworbene meist mit Vitamin-K-Mangel, Neonatal-Hepatitis oder Hypoxie verbunden; mache regelmäßige Kontrollen – bei erworbenen Fällen normalisiert sich der Spiegel nach einiger Zeit; bei wirklich hereditärem Faktor-VII-Mangel ist meist die Gabe von Frisch-Plasma oder Prothrombinkomplex nötig; die prophylaktische Therapie richtet sich nach den Blutungen – bei wiederholten Blutungen kann in kleinen Dosen regelmäßig Frisch-Plasma oder Prothrombinkomplex gegeben werden; bei Gelegenheits-Blutungen wird ohne Blutung nicht behandelt; zur traditionell-chinesischen Prophylaxe konsultiere einen entsprechenden TCM-Arzt.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Hämatologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.