Hereditärer Faktor-XIII-Mangel

Der hereditäre Faktor-XIII-Mangel ist eine seltene rezessive Gerinnungsfaktor-Erkrankung; bei den Patienten ist im Plasma die F XIII-A-Aktivität und das Antigen meist nicht nachweisbar, der F XIII-B-Spiegel ist zwar gesenkt, aber noch nachweisbar.

Häufige Symptome

Hämaturie; Blutung nach Zahn-Extraktion; Menorrhagie; Zahnfleisch-Blutung; angeborener Faktor-X-Mangel; Epistaxis

Ursachen der Erkrankung

Ursache: Der Plasma-Faktor XIII ist ein Tetramer-Glykoprotein aus 2 a-Untereinheiten und 2 b-Untereinheiten, also a2b2, Molekular-Gewicht etwa 340 kD; die a-Kette hat ein aktives Cystein mit Transamidase-Wirkung; die b-Kette hat keine Enzym-Wirkung, sondern Carrier-Funktion; Thrombin spaltet die Peptid-Bindung Arg37-Gly38 der a-Kette – das aktive Cystein wird frei und Faktor XIII aktiviert; der aktivierte Faktor XIII (XIIIa) ist eine Transamidase, die in Gegenwart von Kalzium-Ionen die Wasserstoff-Brücken zwischen Fibrin-Monomeren und -Polymeren in kovalente Amid-Bindungen umwandelt – es entstehen γ-Glutamin-ε-Lysin-Bindungen; diese Vernetzung erhöht die Stabilität des Fibrin-Klumpens; F XIIIa vernetzt über die Aα-Kette des Fibrins und inhibiert Plasminogen, das an vernetztes Fibrin gebunden ist – damit wird die Fibrinolyse gehemmt; F XIIIa vernetzt zudem α2-Antiplasmin an Fibrin – dies erhöht ebenfalls die Fibrinolyse-Resistenz; ein schwerer Faktor-XIII-Mangel macht Fibrin instabil und leicht löslich, schwächt die Hemmung von Plasminogen und die Vernetzung von α2-Antiplasmin – die Klumpen-Lösung wird erleichtert, es entsteht Blutung; das Kennzeichen ist das verspätete Auftreten nach Trauma. Faktor XIII findet sich nicht nur im Plasma, sondern auch in Plättchen, Megakaryozyten und Monozyten-Makrophagen; der Plasma-Faktor XIII hat a2b2-Struktur, in den genannten Zellen fehlt die b-Kette – dort liegt a2-Struktur vor; die Multiphänotyp-Expression von Faktor XIII hängt vermutlich mit dieser Verteilung und Struktur zusammen; obwohl die b-Kette fehlt, hat der intrazelluläre a2-Faktor XIII ebenfalls Fibrin-Vernetzungs-Wirkung; die spezielle Funktion des intrazellulären Faktors XIII ist noch nicht genau bekannt; die Substitutions-Therapie deutet auf seine physiologische Rolle hin: Nach der Transfusion stoppen die Blutungen, der Plasma-Faktor XIII steigt, doch es entsteht kein völlig normaler Klumpen – der Grund ist, dass einzelne Patienten sowohl plasma- als auch zellulär Faktor XIII fehlen, die Transfusion nur den Plasma-Mangel behebt; dies deutet darauf hin, dass der intrazelluläre Faktor XIII an der Bildung normaler Klumpen beteiligt ist. Das Gen des a-Ketten-Proteins liegt auf Chromosom 6 (6p24–p25), das der b-Kette auf Chromosom 1 (1q31–q32.1); im Plasma existiert neben dem Tetramer-Faktor XIII auch freies b-Ketten-Protein; die Konzentration der freien b-Kette ist bei Normal-Personen, Heterozygoten und Homozygoten fast konstant – daher beruht der Faktor-XIII-Mangel auf dem Fehlen der a-Kette; Veränderungen der a-Kette verändern zwar auch die b-Ketten-Konzentration im a2b2-Komplex, doch die freie b-Kette bleibt fast konstant; Heterozygote haben alle Faktor-XIII-Proteine und eine normale Hämostase; klinische Blutungen treten erst bei Faktor-XIII-Spiegeln unter 1 % auf, 2 %–3 % reichen bereits aus, um die Blutung zu stillen; die Halbwerts-Zeit von Faktor XIII beträgt etwa 10 Tage – daher reicht eine geringe Plasma-Menge für die Therapie; Fälle mit b-Ketten-Mangel und Faktor-XIII-Mangel sind nur 3-mal berichtet; viele a-Ketten-Gen-Defekte sind aufgeklärt, Missense-Mutationen sind am häufigsten, auch Nonsense-, Insertions- und Basen-Deletions-Mutationen. Pathogenese: F XIII-A und F XIII-B haben getrennte Gene auf Chromosom 6 bzw. 1; eines ist 200 kb lang mit 15 Exons, das andere 28 kb mit 12 Exons; unter den bekannten 50 Gen-Mutationen liegen 47 im A-Gen, 3 im B-Gen; insgesamt wurden 26 Missense-Mutationen, 4 Nonsense-Mutationen, 8 Spleiß-Stellen-Mutationen, 11 kleine Deletionen (Insertionen) und 1 große Deletion gefunden; die Mutations-Stellen zeigen keine deutlichen Hotspots, sondern verteilen sich auf viele Stellen des F XIII-Gens; Studien zeigen, dass F XIII-Mutationen oft die Protein-Stabilität senken und zum intrazellulären Abbau führen. Das Shanghai Rui-Jin-Hämatologie-Institut hat mit dem Harnstoff-Löslichkeits-Test und der F XIII-Antigen-(F XIII:Ag)-Bestimmung die Probanden von 2 Familien als Faktor-XIII-Mangel diagnostiziert; mit PCR, Nukleotid-Sequenzierung und RT-PCR zur F XIIIα-mRNA-Analyse zeigte sich: Bei Familie 1 hat der Proband an Exon 10 Position 1241 C→G, was Ser413→Trp (TCG→TGG) erzeugt; die Eltern des Probanden sind blutsverwandt und haben auf DNA-Ebene denselben Punkt als Heterozygote; bei Familie 2 haben der Proband und seine Schwester an Exon Position 232 C→T, was Arg77→Cys (CGC→TGC) erzeugt; die Eltern des Probanden sind blutsverwandt und haben mit seinem Onkel auf DNA-Ebene dieselbe Mutation; die beiden Mutationen verursachen den Faktor-XIII-Mangel von Familie 1 bzw. 2; laut Recherche sind diese beiden Gen-Mutationen weltweit erstmals beschrieben.

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

Patienten, die bereits im Kindesalter mit einer prophylaktischen Therapie beginnen, können überleben; da normaler F XIII-Spiegel von 2 %–5 % für die Hämostase ausreicht und F XIII eine lange Halbwerts-Zeit (11–14 Tage) hat, reicht eine Substitution im Abstand von 1 Monat (wie Kryo-Präzipitat oder Konzentrat) für die Therapie; bei Faktor-XIII-Mangel ist die Rate an Mund- und postoperativen Blutungen relativ geringer als bei anderen Gerinnungsstörungen, auch die Wund-Heilungs-Störung ist nicht so häufig wie erwartet; insgesamt kann bei guter Prophylaxe der Faktor-XIII-Mangel von einer sehr gefährlichen Blutungskrankheit zu einer klinisch leichten Erkrankung werden; der Erfolg der Prophylaxe hängt stark von der frühen Diagnose ab, die aber in den meisten Entwicklungsländern schwer durchführbar ist.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Hämatologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.