Hereditärer Fibrinogen-Mangel

Der hereditäre Fibrinogen-Mangel umfasst die Afibrinogenämie und die Hypofibrinogenämie; die hereditäre Afibrinogenämie ist eine sehr seltene Erkrankung – seit dem ersten Fall 1920 wurden etwa 150 Fälle entdeckt; die hereditäre Hypofibrinogenämie wurde 1935 erstmals beschrieben, die Literatur zählt etwa 40 Fälle; doch viele sogenannte Hypofibrinogenämien sind in Wirklichkeit Dysfibrinogenämien mit erniedrigtem zirkulierendem Fibrinogen.

Häufige Symptome

Gerinnungs-Störung; Gerinnungsfaktor-Funktions-Störung; innere Blutung

Ursachen der Erkrankung

(1) Ursache: Meist autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbter Fibrinogen-Mangel. (2) Pathogenese: Fibrinogen ist ein großes Glykoprotein aus 2964 Aminosäuren mit einem Molekular-Gewicht von 340.000; es besteht aus 3 Peptid-Ketten Aα, Bβ, γ, die durch inter-chain Disulfid-Brücken (Aα-Cys28, γ-Cys8, Cys9) zu einem symmetrischen Dimer (Aα, Bβ, γ)2 verbunden sind; zudem ist die Disulfid-Brücke Aα-Cys36 mit Cβ-C65 eines anderen Monomers für die Dimer-Bildung entscheidend. Die 3 Peptid-Ketten Aα, Bβ, γ werden in der Leber von unabhängigen Poly-Ribosomen als Vorläufer-Proteine synthetisiert (jeweils mit 19, 30, 26 Signal-Peptiden); im rauhen endoplasmatischen Retikulum werden Signal-Peptide abgeschnitten, hydrophobe Reaktionen und Disulfid-Brücken gebildet – danach faltet und assembliert das reife Dimer; zuletzt wird es glykosyliert und teilweise phosphoryliert, um extrazellulär sezerniert zu werden. Im reifen Fibrinogen-Dimer besteht die zentrale E-Domäne aus den Amino-Termini der 6 Peptid-Ketten und bildet die Disulfid-Knoten (DSK); die 2 peripheren D-Domänen werden von den Carboxy-Termini der Bβ- und γ-Ketten gebildet, während der Carboxy-Terminus der Aα-Kette zurückfaltet und in die E-Domäne mit-einbezogen wird; E- und D-Domänen sind über banden-förmige coiled-coil-Regionen verbunden – die coiled-coil-Region besteht aus einer α-Helix der 3 Ketten Aα, Bβ, γ, etwa 110 Aminosäuren lang; die Disulfid-Brücken an den beiden Enden der coiled-coil-Region sind für die Dimer-Reifung entscheidend. Im gemeinsamen Gerinnungs-Weg spaltet Thrombin die Amino-Termina der beiden Aα-Ketten an Arg16-Gly17 und gibt ein Paar Fibrinopeptid A (FPA) frei – es entsteht Fibrin-Monomer I (FM1); danach spaltet es die Amino-Termina der beiden Bβ-Ketten an Arg14-Gly15 und gibt ein Paar Fibrinopeptid B (FPB) frei – es entsteht Fibrin-Monomer II (FM2); die Fibrinogen-Struktur ändert sich von (Aα, Bβ, γ)2 zu (α, β, γ)2 – die Polymerisations-Stelle der Fibrin-Monomere wird frei; durch E-D-, D-D und Kante-Kante nicht-kovalente Bindung entstehen unlösliche stabile Fibrin-Monomere (SFM); unter der Wirkung von aktivem F XIII (F XIIIa) und Ca2+ vernetzen sich die SFM zu stabilem löslichem Fibrin, das die zellulären Blut-Bestandteile einhüllt – es entsteht ein fester hämostatischer Thrombus. Fibrinogen hat zudem GPIIb-IIIa-Bindungs-Stellen für Plättchen-Membran-Glykoproteine – dies vermittelt die Plättchen-Aggregation und unterstützt die Hämostase. Die 3 Peptid-Ketten Aα, Bβ, γ werden von 3 unabhängigen Genen FGA, FGB, FGG kodiert, die auf 4q28–4q31 in einem etwa 50 kb großen Bereich konzentriert sind; die Anordnung 5'→3' lautet FGG, FGA, FGB; das FGA-Gen ist 5,4 kb lang, unter physiologischen Bedingungen durch alternatives Spleißen am 3'-Ende in 2 Transkriptions-Versionen vorhanden – 98 %–99 % der Bevölkerung spleißen zu 5 Exons, 1 %–2 % produzieren eine αE-Transkription mit 6 Exons; das FGB-Gen ist 8,2 kb lang, hat 8 Exons in umgekehrter Reihenfolge; das FGG-Gen ist 8,4 kb lang, hat 10 Exons. Bei hereditärem Fibrinogen-Abfall und Funktions-Störung sind die Fibrinogen-Gene zwar vorhanden, doch die Fibrinogen-Synthese, -Sekretion oder intrazelluläre Prozessierung ist anormal; wenn neu synthetisiertes Fibrinogen nicht normal sezerniert wird, sondern im rauhen endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten stecken bleibt, kann dies Leber-Erkrankungen verursachen. Im Tier-Experiment führt das Knock-out der Aα-Kette zu einem Fehlen aller 3 Ketten; die Embryonal-Entwicklung der Knock-out-Mäuse ist unauffällig, doch bei der Geburt blutet 1/3 der Mäuse deutlich – hauptsächlich in Bauch-Höhle, Haut und Gelenk-Höhlen; da die Geburts-Blutungen meist kontrolliert werden können, überleben die meisten Mäuse mit wiederholten Blutungen bis zum Erwachsenen-Alter; doch weibliche Mäuse können nicht normal schwanger werden. In echter Hypofibrinogenämie sind die 2 Allele des Patienten normal, im Gegensatz dazu sind bei Afibrinogenämie die 2 Gene heterozygot – eines normal, eines anormal; ob Afibrino- oder Hypofibrinogenämie, das fibrinolytische System und andere Gerinnungs-Wege sind völlig normal – es darf keine Situation geben, die den Gerinnungs-Mechanismus aktiviert, Fibrinogen verbraucht oder abbaut; zudem sind die 3 unabhängigen Gene α, β und γ des auf Chromosom 4 liegenden Fibrinogen-Lokus bei Afibrinogenämie-Patienten vorhanden; der molekulare Mechanismus der Afibrinogenämie ist noch nicht völlig geklärt; Afibrinogenämie ist autosomal-rezessiv, viele Fälle stammen aus Blutsverwandtschaft. Die häufigste Gen-Mutation der Afibrinogenämie ist die Spleiß-Mutation FGA IVS4+1G>T – das erste Basen-G des 4. Introns des FGA-Gens wird zu T, dies verändert die konservierte Sequenz der 5'-Spleiß-Stelle des 4. Introns, stört die Bindung an U1snRNP und führt schließlich zu anormalem Spleißen; das Shanghai Rui-Jin-Hämatologie-Institut entdeckte eine Familie mit hereditärer Afibrinogenämie – die väterlichen Familien-Mitglieder haben an der Grenze Exon 3-Intron 3 eine Deletion von AGTA oder GTAA; die mütterlichen Familien-Mitglieder haben eine andere groß-umschriebene Deletion; der Proband ist Doppel-Heterozygot dieser beiden Mutationen. Die Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp der Afibrinogenämie ist nicht eindeutig – je mehr das Fibrinogen-Gen trunkär ist, desto niedriger ist der Fibrinogen-Spiegel – es entsteht Hypo- oder Afibrinogenämie; doch derselbe Genotyp kann verschiedene Phänotypen erzeugen; insgesamt: bei Afibrinogenämie-Patienten sind zwar manche Screening-Tests wie APTT und Blutungs-Zeit deutlich anormal, doch die klinische Blutung ist nicht schwer – dies stimmt mit der Beobachtung an Fibrinogen-Knock-out-Mäusen überein; in der Klinik steigt die Fehlgeburts-Rate bei afibrinogenämischen Schwangeren nicht deutlich an, einzelne Patienten zeigen sogar Thrombose – der Mechanismus könnte mit der anormalen intravaskulären Plättchen-Aggregation zusammenhängen.

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

1. Bei weiblichen Patienten beobachtet man auch Plazenta-Riss und postpartale Massen-Blutung; ohne Substitutionstherapie kommt es bei den meisten afibrinogenämischen Frauen zu Frühgeburt, einzelne im frühen Schwangerschafts-Stadium (erste 3 Monate) zu Fehlgeburt; die Fibrinogen-Substitution kann prophylaktisch und therapeutisch wirken. 2. Heparin kann zur Prophylaxe von Thrombosen eingesetzt werden.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Hämatologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.