Juvenile chronisch-myeloische Leukämie

Die juvenile chronische Leukämie ist bei Kindern selten, die überwiegende Mehrheit ist die chronisch-myeloische Leukämie (chronisch-myeloische Leukämie, CML); die klinischen und biologischen Eigenschaften von CML im Säuglings-Alter unterscheiden sich deutlich von der Erwachsenen-CML; diese Erkrankung ist hauptsächlich durch Leukozytose und Milz-Vergrößerung charakterisiert.

Häufige Symptome

Lymphknoten-Schwellung; Blutungs-Neigung; Leber-Milz-Vergrößerung; Knochen-Schmerz; abdomineller Schmerz; Schwäche; niedriges Fieber; Abmagerung; wiederholte Infektionen

Ursachen der Erkrankung

(1) Ursache: Ph1 ist die charakteristische Chromosomen-Veränderung der CML, gebildet durch die nicht-zufällige t(9;22)(q34;q11); am Bruch-Punkt des Chromosoms 9 liegt das c-abl-Gen, seine Variabilität kann über 100 kb betragen; das bcr-Gen liegt auf Chromosom 22, es ist ein sehr wenig variables 5,8-kb-DNA-Fragment; nach der Translokation bildet die Verbindungs-Stelle von 22q- und 9q das bcr/abl-Fusions-Gen, das ein spezifisches 210-kb-Protein (P210) codiert – es ist eine Tyrosin-Kinase, die bei der Tumor-Entstehung wirkt; das Ph1-Chromosom hat bei kindlicher CML noch besondere Situationen. 1. Ph1-negative CML: 5%–10% der Fälle mit typischer CML-Klinik sind Ph1-negativ; mögliche Gründe: (1) andere Chromosomen-Fragmente verbinden sich mit 22q – sodass das 22q- des Ph1 auf zytogenetischer Ebene schwer nachweisbar ist; (2) Chromosom 9 hat einen Bruch oder eine Gen-Umordnung, doch 22q11 ist nicht gebrochen; molekular-biologische Techniken können diese Veränderungen bei Ph1-negativer CML nachweisen. 2. Ph1-positive akute Leukämie: das Ph1-Chromosom existiert nicht nur in der CML; 3%–10% der kindlichen akuten Leukämien haben das Ph1-Chromosom; die Ph1-positive akute Leukämie kann entweder eine akute Transformation der CML sein, oder eine primäre akute Leukämie; klinisch und hämatologisch ist die Unterscheidung beider Fälle schwer, doch die Kombination aus Zytogenetik und molekular-biologischen Techniken zeigt, dass die Ph1-positive akute Leukämie oft eine nicht-CML-spezifische, nicht-zufällige Chromosomen-Anomalie t(9;22)(q34;q11) ist, mit Gen-Umordnungen außerhalb des bcr-Gens, und ein 190-kb-Protein (P190) produziert; nach therapeutischer Remission verschwinden das Ph1-Chromosom und P190 aus den Knochenmarks-Zellen – während es bei CML umgekehrt ist; die CML hat eine CML-spezifische, nicht-zufällige Chromosomen-Anomalie t(9;22)(q34;q11) – egal in welcher Phase der Erkrankung, das Ph1-Chromosom und das durch die bcr-Gen-Umordnung produzierte 210-kb-Protein (P210) bestehen stets. (2) Pathogenese: Der Pathomechanismus der CML ist noch unklar; im Allgemeinen meint man, dass es sich um eine pluripotente hämatopoetische Stammzellen-Erkrankung handelt, ihre Entstehung hat gewisse Beziehungen zu bestimmten chemischen Substanzen und genetischen Faktoren; 1960 entdeckten Nowell und Hungerford in Philadelphia erstmals das Ph-Chromosom bei CML-Patienten; heute meinen die meisten Gelehrten, dass das Ph-Chromosom für die CML-Diagnose eine besondere Bedeutung hat, die Positivitäts-Rate beträgt 70%–90%; 1973 bestätigte Rowley, dass das Ph-Chromosom durch die Translokation der Chromosomen 9 und 22 entsteht, also t(9:22)(q34:q11); heute weiß man, dass diese Chromosomen-Translokation das normal auf 9q34 liegende Proto-Onkogen C-abl mit dem bcr-Onkogen auf 22q11 fusioniert – es exprimiert das BCR-ABL-Fusionsprotein mit hoher Tyrosin-Protein-Kinase (PTK)-Aktivität; dieses Protein gilt als molekulare Grundlage der CML-Entstehung; in den letzten zwei Jahren wurden im Ausland im molekularen Bereich tiefere Studien zum Pathomechanismus der CML, zur Vielfalt des BCR-ABL-Fusionsproteins und seiner Beziehung zum Leukämie-Phänotyp durchgeführt; heute kennt man 3 Arten von BCR-ABL-Fusions-Gen-Umordnungen; da die exakte Position des ABL-Gen-Bruch-Punkts variabel ist, kann sie in jedem Abschnitt des 5'-Endes >300 kb dieses Gens liegen, während die Bruch-Punkt-Cluster-Region des BCR-Gens hauptsächlich 3 beträgt – daher unterteilt man das BCR-ABL-Fusionsgen je nach BCR-Gen-Bruch-Punkt-Position in 3 Haupt-Typen: M-bcr, m-bcr, μ-bcr, sowie 6 BCR-ABL-Fusions-Transkriptions-Wege: b2a2, b3a2, b3a3, b2a3, e1a2, e19a2. 1. M-bcr: der BCR-Gen-Bruch-Punkt liegt in der 5,8-kb-Haupt-Bruch-Punkt-Cluster-Region, also in den Exon-Bereichen 12–16 dieses Gens; mit dem ABL-Gen gibt es die Fusions-Transkriptions-Wege b2a2, b3a2, b3a3, b2a3, das codierte Protein ist P210; dieser Typ kommt in den meisten CML und Teilen der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) vor; P210-CML betrifft hauptsächlich die Granulozyten-Reihe, die meisten Zellen reifen im mittleren und späten myeloischen Stadium nicht heran, während Erythro-, Mono- und Lympho-Reihe weniger beeinflusst werden. 2. m-bcr: der BCR-Bruch-Punkt liegt weiter oberstrom-im Bereich, im 54,4 kb langen Intron zwischen Exon e1 und e2, genannt sekundäres bcr; mit ABL fusioniert der Transkriptions-Weg ela2, das Fusionsprotein P190; dieser Typ kommt in sehr wenigen CML und den meisten ALL vor; P190 kann gleichzeitig Granulo- und Monozyten-Reihe betreffen, manifestiert als absolute und relative Monozytose, das Verhältnis reifer Neutrophiler zu Monozyten ist niedrig, es gibt unterschiedlich starke Basophile, der Anteil junger Zellen im peripheren Blut ist relativ hoch, der neutrophile alkalische Phosphatase-Score ist niedrig. 3. μ-bcr: der BCR-Bruch-Punkt liegt zwischen Exon e19 und e20, genannt 3'-Ende-BCR-Bruch-Punkt; mit ABL fusioniert der Weg e19a2, codiert das Fusionsprotein P230; gefunden in sehr wenigen Fällen von CML-Akut-Transformation und chronischer Neutrophilen-Leukämie (CNL); dieser Typ ist hauptsächlich charakterisiert durch reife Neutrophilen-Proliferation, manifestiert als „verborgener oder gutartiger“ klinischer Verlauf, die Überlebens-Zeit ist lang; die Ph-Zelle könnte aufgrund der anormalen Veränderung des BCR-ABL-Fusionsproteins die Fähigkeit zur Adhäsion an Knochenmarks-Stroma-Zellen und andere extra-zelluläre Matrix-Bestandteile verlieren – sodass unreife Zellen aus dem Knochenmark ins Blut freigesetzt werden und so der normalen Regulation des Knochenmarks-Stroma-Mikromilieus über Proliferation und Differenzierung entfliehen; Studien fanden zudem, dass 5%–10% der CML-Patienten Ph-Chromosomen-negativ sind; obwohl Ph-Chromosom-negative Patienten zytogenetisch kein t(9;22) zeigen, lassen sie sich molekular in Ph-Chromosom-negativ (Ph-CML) mit bcr-Rekombination (Ph-bcr CML) und ohne bcr-Rekombination (Ph-bcr- CML) unterteilen; die meisten Ph-CML-Patienten sind Ph-bcr CML, Ph-bcr- CML nur wenige; einige Autoren meinen, dass letztere die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) sein könnte; molekular-biologische Technik-Studien haben Bedeutung für die Klassifikation von Ph-CML, und einen gewissen Wert für Diagnose, Therapie und Prognose-Abschätzung; heute meint man, dass Ph-bcr CML und Ph+ CML die gleiche klinische und hämatologische Manifestation haben und auf gleiche Weise eine akute Transformation eingehen, die α-Interferon (IFN-α)-Therapie-Wirkung ist gut; während Ph-bcr- CML-Patienten klinisch und hämatologisch untypisch sind, und die IFN-α-Wirkung ebenfalls schlechter; CML wird üblicherweise in 3 Phasen unterteilt: chronische Phase, beschleunigte Phase und bösartige Entartung – letztere ist die Haupt-Todes-Ursache; die einzig wirksame Therapie ist die Knochenmarks-Transplantation (BMT), besonders in der chronischen Phase deutlich besser als in späten Phasen; daher ist die Wahl des geeigneten BMT-Zeitpunkts der Schlüssel zum langfristigen Überleben des Patienten; doch bis heute gibt es keine zuverlässige Methode, um den Zeitpunkt der bösartigen Entartung vorherzusagen; in den letzten Jahren berichtete man aus dem Ausland über einen neuen molekularen Gen-Marker – nämlich die anormale Methylierungs-Veränderung des Calcitonin(CT)-Gens auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 (11p), mit der die CML-Verschlechterung überwacht werden kann; Studien fanden, dass in der chronischen Phase meist normale Methylierung vorliegt, in der Progressions-Phase aber Super-Methylierung entstehen kann; diese super-methylierte HpaII-Fragment (3,1 kb) deutet darauf hin, dass CML im Durchschnitt innerhalb von 6 Monaten bösartig entarten wird (vor der klinischen und morphologischen Entartung); daher kann die CT-Gen-hoch-Methylierung als molekularer Gen-Marker der klinischen Krankheits-Überwachung dienen; durch kontinuierliche Analyse des CT-Gen-Methylierungs-Zustands kann die klinische BMT-Patienten-Auswahl und Zeit-Gewinnung begründet werden.

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

1. Meide den Kontakt mit schädlichen Faktoren: Schwangere und Kinder sollen den Kontakt mit schädlichen chemischen Substanzen, ionisierender Strahlung und anderen leukämie-verursachenden Faktoren meiden; bei Kontakt mit Giften oder radioaktiven Substanzen versterke man verschiedene Schutz-Maßnahmen; meide Umwelt-Verschmutzung, besonders Innenraum-Verschmutzung; achte auf vernünftige Medikation, verwende Zytostatika mit Vorsicht. 2. Betreibe aktiv die Bekämpfung verschiedener Infektions-Erkrankungen, besonders viraler Infektions-Erkrankungen, und sorge für Impfungen. 3. Sorge für gute Eugenik, um bestimmte angeborene Erkrankungen wie Trisomie 21, Fanconi-Anämie usw. zu verhüten.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Hämatologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.