Primäre Fibrinolyse

Die primäre Fibrinolyse (primary fibrinolysis) ist die krankhafte Steigerung der fibrinolytischen Aktivität, die zu vorzeitigem und übermäßigem Fibrin-Abbau sowie massivem Abbau von Fibrinogen und anderen Gerinnungs-Faktoren mit Blutung führt; sie ist eine Form der gesteigerten Fibrinolyse.

Häufige Symptome

Intrakranielle Blutung; viszerale Blutung; Zahnfleisch-Blutung; Hämaturie; anhaltende Blutung nach Zahn-Extraktion; abnorme Uterus-Blutung; Hämoptyse; Blut im Stuhl; Epistaxis

Ursachen der Erkrankung

(1) Ursache: Theoretisch unterscheidet sich die primäre von der sekundären Fibrinolyse dadurch, dass bei ersterer nur Plasmin in großer Menge gebildet wird – meist durch eine Zunahme des Plasminogen-Aktivators; bei letzterer entsteht das Plasmin erst auf dem Boden einer massiven Thrombin-Bildung; in der Praxis ist eine echte primäre Fibrinolyse selten. Man unterscheidet angeborene und erworbene Formen – klinisch dominiert die erworbene. 1. Angeborener α2-Antiplasmin(α2AP)-Mangel: seltene autosomal-rezessive Blutungserkrankung; seit Erstbeschreibung 1989 sind erst etwa 10 Fälle berichtet; da Thrombozyten-Funktion und Gerinnungs-Tests normal sind, wird die Diagnose oft übersehen; homozygote Patienten haben oft einen vollständigen Ausfall von α2AP-Antigen und -Aktivität. 2. Angeborener Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1(PAI-1)-Mangel: bisher nur wenige Fälle, unterteilt in: (1) normales PAI-1-Antigen, aber fehlende Aktivität: 1989 beschrieben Sehleef et al. einen 76-jährigen Mann mit lebenslangen wiederholten Blutungen nach Trauma und Operation; seine Mutter hatte postpartale Blutungen; routinemäßige Gerinnungs-Tests (inklusive Fibrinogen) normal, aber die Euglobulin-Lyse-Zeit verkürzt; PAI-1-Antigen normal, Aktivität erniedrigt, an PAI-1 gebundenes t-PA im Vollblut und Serum reduziert, Plasminogen und α2AP leicht erniedrigt; dies ist der einzige beschriebene Fall mit normalem Antigen bei funktionellem Defekt. (2) Sowohl Antigen als auch Aktivität fehlen: 1992 berichteten Fay et al. von einem 9-jährigen Mädchen mit wiederholten leichten Trauma- und OP-Blutungen seit dem 3. Lebensjahr; Großvater und Urgroßvater ähnlich betroffen; Gerinnung und Thrombozyten-Funktion normal, α2AP und t-PA-Antigen normal; im Plasma und in Thrombozyten weder PAI-1-Antigen noch -Aktivität messbar; DNA-Sequenz-Analyse zeigte eine TA-Insertion am 3'-Ende von Exon 4, die zu einem vorzeitigen Stopp-Codon führte; die resultierende RNA war extrem instabil, das hergestellte Protein fehlte im C-Terminus um 169 Aminosäuren – inklusive des aktiven Zentrums Arg346-Met347; der Patient war homozygot, von den Eltern und 6 Geschwistern waren 4 heterozygot ohne Blutung. (3) Plasma-PAI-1 fehlt, Thrombozyten-PAI-1 normal oder teilweise reduziert: 1991 berichteten Dieval et al. von einem 36-Jährigen mit lebenslangen leichten Trauma- und OP-Blutungen, die durch Aminokapronsäure behoben werden konnten; Gerinnung und Thrombozyten-Funktion normal, nur Fibrinogen leicht erniedrigt, Euglobulin-Lyse-Zeit verkürzt; Plasminogen, α2AP und D-Dimer normal, Plasmin-α2AP-Komplex negativ; t-PA-Antigen normal, aber Aktivität erhöht, fast alles t-PA in freier Form, kaum an PAI-1 gebunden; im Plasma war PAI-1 weder Antigen noch Aktivität messbar, in Thrombozyten aber normal – PAI-1 wird bei Thrombozyten-Aggregation freigesetzt; dies deutet darauf hin, dass Plasma- und Thrombozyten-PAI-1 unterschiedliche Eigenschaften haben, dass alleiniges Thrombozyten-PAI-1 für normale Hämostase nicht ausreicht, sondern wenig hochaktives Plasma-PAI-1 nötig ist; 1993 berichteten Lee et al. von einem 63-Jährigen mit lebenslanger Epistaxis und verzögerter post-OP-Blutung; alle Routine-Tests normal, DIC, α2AP-Mangel und Dysfibrinogenämie ausgeschlossen; im Plasma war PAI-1 weder Antigen noch Aktivität nachweisbar, in Thrombozyten etwa die Hälfte der Norm; zu geringes Plasma-PAI-1 kann das zirkulierende t-PA nicht neutralisieren, t-PA-Antigen normal aber Aktivität erhöht – was zu Fibrinolyse führt; Untersuchungen von 7 Familien-Mitgliedern bestätigten einen autosomal-vererbten PAI-1-Mangel. 3. Angeborene Zunahme des Plasminogen-Aktivators: über einen angeborenen u-PA-Überschuss gibt es bisher keine Berichte, angeborene t-PA-Erhöhung ist selten und der Erbgang unklar; Booth et al. (1983) berichteten von einem Mann mit lebenslangen schweren Blutungen nach leichten Traumata und Zahn-Extraktionen – mit 46 Jahren verstarb er an einer spontanen intrakraniellen Blutung; Gerinnungs-Faktoren und Thrombozyten-Funktion waren normal. 4. Thrombolytische Therapie: zu viel t-PA, Urokinase oder Streptokinase kann Blutung-Komplikationen verursachen – zu viel Plasmin baut das zirkulierende Fibrinogen ab und löst eine primäre Fibrinolyse aus. Dies ist die häufigste Ursache der primären Fibrinolyse: schwere Leber-Erkrankungen, besonders bei fortgeschrittener Zirrhose, senken die Spiegel von plasminogen-systemischen Proteinen wie Plasminogen und α2AP deutlich – wahrscheinlich wegen gestörter Proteinsynthese; zudem kann die Leber normalerweise t-PA, u-PA und t-PA-PAI-1-Komplexe abbauen, bei Zirrhose ist diese Clearance reduziert – Plasma-t-PA und -u-PA steigen an, PAI-1 sinkt; dies erklärt teilweise, warum trotz erniedrigtem Plasminogen eine gesteigerte Fibrinolyse auftritt. Adenokarzinome (besonders Prostata- und Pankreas-Krebs) und akute Promyelozyten-Leukämie (APL) setzen Plasminogen-Aktivatoren frei – am häufigsten u-PA; die spontane fibrinolytische Aktivität der Tumor-Zellen kann eine primäre Fibrinolyse auslösen, die viel Plasmin bildet, α2AP verbraucht und im Blut Plasmin-α2AP-Komplexe messbar macht. Prostata, Pankreas, Uterus, Ovarien, Plazenta, Lunge und Schilddrüse enthalten reichlich t-PA; bei Tumor, Trauma oder Operation dieser Organe wird t-PA ins Blut freigesetzt und löst Fibrinolyse aus; Verletzungen und Operationen im Urogenital-Trakt setzen u-PA frei; Schlangen-Gifte können direkt die Fibrinolyse aktivieren oder proteolytisch Fibrinogen abbauen und α2AP senken – was nach Bissen zu raschen schweren Blutungen führt. Fruchtwasser hat starke gerinnungs- und fibrinolytische Eigenschaften; bei Fruchtwasser-Embolie steht die fibrinolytische Blutung im Vordergrund; Literatur-Berichte zeigen, dass auch extrakorpore Zirkulation eine primäre Fibrinolyse auslösen kann – der Mechanismus ist unklar, vermutlich werden Schlauch-Oberflächen, abnorme Gefäß-Wände und beschleunigter Fluss das fibrinolythische System aktivieren; Hypotension und Schock durch verschiedene Ursachen mit Blut-Stauung und Gewebs-Hypoxie können Endothel-Zellen zur Freisetzung von t-PA stimulieren – ein weiterer möglicher Mechanismus. (2) Pathomechanismus: Ohne α2AP-Hemmung steigt die Plasmin-Aktivität im Körper ungewöhnlich an, der hämostatische Thrombus löst sich zu früh auf – was eine Blutung-Neigung verursacht; wenn es zur Blutung kommt, ist sie oft schwer, meist Stunden nach Trauma oder Operation, Spontan-Blutungen sind selten; heterozygote Patienten sind meist asymptomatisch oder haben nur leichte Blutungen; es gibt auch Fälle mit molekularen α2AP-Abweichungen – normales Antigen bei deutlich reduzierter antiplasminischer Aktivität; die molekularbiologische Untersuchung zeigte eine Mutation, bei der 10 Aminosäuren N-terminal vom α2AP-Aktivitäts-Zentrum ein Alanin inseriert wurde – α2AP verliert seine antiplasminische Wirkung und wird stattdessen zum Substrat des Plasmins; klinisch zeigt sich eine Neigung zu Haut-Ekchymosen und verlängerter post-OP-Blutung. Im Blut ist der Plasminogen-Aktivator deutlich erhöht – physiologisch und immunologisch dem t-PA ähnlich; obwohl kein freies Plasmin nachweisbar ist, liegt stets Plasmin-α2AP-Komplex vor; Plasma-PAI-1-Antigen ist normal – doch aufgrund damaliger Technik wurde die Aktivität nicht gemessen; im Blut persistieren Anzeichen von Fibrin- oder Fibrinogen-Lyse, das Vollblut-Gerinnsel löst sich innerhalb von 6 h auf, Fibrinogen ist erniedrigt, fibrinogen-assoziiertes Antigen ist deutlich erhöht; bei abnormal hohem t-PA bewirkt die massive Plasmin-Bildung eine vorzeitige Fibrin-Lyse und einen Fibrinogen-Abbau, was zur Blutung führt. Die meisten Autoren sehen die APL-Blutung hauptsächlich in DIC und sekundärer Fibrinolyse begründet; doch andere Studien zeigen: obwohl die Blutung schwer ist, gibt es keine eindeutigen Beweise für Thrombin-Bildung oder massiven Verbrauch von Fibrinogen und anderen Gerinnungs-Faktoren; also vertreten sie die Ansicht, dass Leukämie-Zellen zwar gerinnungsaktive Substanzen freisetzen, aber die intravaskuläre Gerinnung nicht so schwer ist, dass Fibrinogen-Mangel direkt die Blutung verursacht; stattdessen findet sich bei allen Patienten ein klarer Labor-Befund für systemische Fibrinolyse; zudem unterscheidet sich die APL-Fibrinolyse von der DIC-bedingten: sie ist hauptsächlich mit u-PA verknüpft, während DIC auf Endothel-Schäden und massivem t-PA-Verlust beruht; neben u-PA setzen die Promyelozyten der APL noch Leukozyten-Elastase frei, die α2AP inaktiviert.

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

Aktive Behandlung der Grunderkrankung, Reduktion der Trigger; ausreichend Ruhe, Balance zwischen Arbeit und Erholung.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Hämatologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.