Angeborener Vas-Deferens-Agenesie

Die Agenesie des Vas deferens ist eine angeborene Fehlbildung des männlichen Genitalsystems und eine wichtige Ursache für obstruktive Azoospermie und männliche Infertilität; die Erkrankung wurde bereits Mitte des 18. Jahrhunderts entdeckt, doch aufgrund begrenzter Diagnostik wurden bis zur ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts weltweit nur 25 Fälle berichtet; danach stiegen die Fall-Berichte mit den Fortschritten der männlichen Infertilitäts-Diagnostik; von 1985 bis heute wurden in China fast 170 Fälle und Therapie-Studien veröffentlicht; dennoch ist die Ursache dieser Erkrankung noch nicht geklärt; in den letzten 10+ Jahren wurde die Beziehung zwischen Vas-Deferens-Agenesie und zystischer Fibrose (CF) zunehmend beachtet.

Häufige Symptome

Hoden-Schmerz

Ursachen der Erkrankung

(1) Ursache: Die angeborene beidseitige Vas-Deferens-Agenesie (CBAVD) wird seit langem mit Erbfaktoren in Zusammenhang gebracht – es wurde familiäre Häufung beobachtet; die enge klinische Beziehung zwischen zystischer Fibrose und CBAVD liefert einen starken Beleg für genetische Ursachen; seit Ende der 1980er Jahre gab es große Fortschritte in der klinischen und molekular-genetischen CF-Forschung. Zystische Fibrose ist eine häufige letale autosomal-rezessive Erbkrankheit; die Inzidenz in der kaukasischen Bevölkerung beträgt 1/2000 Lebendgeburten, die Träger-Frequenz beträgt 1/22; klinische Manifestationen: chronische Lungen-Erkrankung, exokrine Pankreas-Insuffizienz, erhöhte Schweiß-Elektrolyt-Konzentration und männliche Infertilität; das CF-Gen wurde 1989 auf Chromosom 7q31 kartiert, kloniert und sequenziert; das Gen ist 250 kb lang mit 27 Exons, die cDNA ist 6129 bp lang, kodiert ein Protein namens Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) – ein Chlorid-Kanal; bis heute sind über 600 Mutationen und Varianten bekannt, die das gesamte CFTR-Gen abdecken; 70% der Mutationen bei Kaukasiern ist die ΔF508-Mutation – eine 3-bp-Deletion in Exon 10 (Basen 1653–1655), die das Kodon für Phenylalanin an Position 508 der Peptid-Kette deletiert. In CF-Forschungen wurde gefunden, dass die überwältigende Mehrheit der männlichen CF-Patienten an CBAVD leidet – dies zeigt die enge Beziehung zwischen CFTR-Mutationen und Vas-Deferens-Entwicklung; die Klasse-I-CBAVD ist durch CFTR-Mutationen verursacht; jedoch ist noch unklar, ob CBAVD bei Männern ohne typische CF-Symptome auch mit CFTR-Genanomalien zusammenhängt. 1983 berichteten Petit et al. erstmals über einen CBAVD-Patienten ohne typische CF-Symptome mit Anomalien des Chromosoms 7, inv(7)(p15,q32) und inv(9)(p11,q13); da das CF-Gen damals noch nicht kartiert war, wurde der Zusammenhang mit CF nicht beachtet; heute weiß man, dass CFTR exakt auf 7q31 lokalisiert ist – die perizentrische Inversion könnte die benachbarte CFTR-Gen-Struktur zerstört haben, was CBAVD verursacht; dies weist auf die Klasse-II-CBAVD-CFTR-Beziehung hin. Viele Forscher haben die CFTR-Exons und Spleiß-Stellen bei CBAVD-Patienten breit durchsucht und gefunden, dass mindestens 50–70% (manchmal bis 86%) der CBAVD-Patienten ein CFTR-mutiertes Allel tragen, davon 10% komplexe Heterozygote mit Mutationen auf beiden Chromosomen 7 – im Vergleich zur Normalbevölkerung (nur 4% Träger-Frequenz, 0,2% Inzidenz) ist dies extrem signifikant; zudem gibt es bei CBAVD viele neue oder seltene CFTR-Mutationen – die weniger typische CF-Symptome, sondern hauptsächlich CBAVD verursachen. Fazit: Ein beträchtlicher Teil der CBAVD-Männer ohne typische CF-Symptome ist eine einzigartige genetische Untergruppe der zystischen Fibrose; CBAVD, Lungen-Erkrankungen und Pankreas-Insuffizienz sind wichtige Phänotypen der CFTR-Mutation; Kodierende-Mutationen des CFTR-Gens sind die wichtigste genetische Ursache der Klasse-II-CBAVD. Bei CUAVD-Patienten mit einseitiger Vas-Deferens-Agenesie und kontra-lateraler inguinaler/pelviner Okklusion beträgt die CFTR-Mutations-Rate bis 89%, vergleichbar mit CBAVD – was zeigt, dass CFTR-Kodier-Mutationen auch bei CUAVD die wichtigste genetische Ursache sind. Intron 8 poly(T)-Variante: Die 5T-Allel-Variante im Intron 8 beeinflusst das normale Spleißen von Exon 9, verringert die Transkriptions-Rate, reduziert die CFTR-Protein-Menge und löst klinische Symptome aus; die 5T-Mutation im Intron 8 gilt als eine der Ursachen für die phänotypische Vielfalt der zystischen Fibrose. Bei CBAVD-Forschungen teilten Forscher die Patienten nach CFTR-Mutations-Status in 3 Gruppen ein: Gruppe 1 (etwa 15%) = komplexe Heterozygote mit 2 CFTR-Mutationen, keine 5T; Gruppe 2 (etwa 60%) = 1 CFTR-Mutation, davon >60% mit 5T auf dem anderen Allel; Gruppe 3 (etwa 25%) = keine weitere CFTR-Mutation, aber 25% 5T-Träger (bis 5T-Homozygotie). Daraus folgt: wenn beide CFTR-Allele mutiert sind, ist CBAVD wahrscheinlich mit den kodierenden Mutationen verbunden, nicht mit 5T; in den letzten beiden Gruppen ist die 5T-Träger-Frequenz signifikant höher als in der Normalbevölkerung (5%) – was zeigt, dass 5T im Intron 8 eine weitere genetische Ursache von CBAVD sein kann; die Kombination aus einer Kodier-Mutation auf einem CFTR-Allel plus einer 5T-Mutation auf dem anderen Allel ist wahrscheinlich die häufigste Ursache für angeborene Vas-Deferens-Agenesie. Transkriptions-Studien zeigen: bei Heterozygotie (1 Kodier-Mutation + 1 5T) beträgt das Transkript nur 6–16% des Normalwerts, bei 5T-Homozygotie nur 24% – dies bestätigt die wichtige Rolle von 5T bei CBAVD; zudem ist die CFTR-Transkription gewebe-spezifisch – in respiratorischem Epithel höher als im Nebenhoden-Epithel – dies kann ein Grund dafür sein, warum CBAVD-Patienten mit CFTR-Mutationen keine anderen klinischen Symptome haben. Einige CBAVD-Patienten haben keine nachweisbaren CFTR-Mutationen; Gründe: ① Das CFTR-Gen ist groß, aktuelle PCR-SSCP-Techniken können noch nicht alle Mutationen erfassen; ② bis heute wurden nur Exons, Spleiß-Stellen und wenige Intons untersucht – Promotor- oder regulatorische Mutationen sind nicht ausgeschlossen; ③ in manchen Familien tragen Vater und Sohn oder Geschwister die gleiche Mutation, doch nur ein Teil entwickelt CBAVD – dies weist auf weitere genetische und Umwelt-Faktoren hin; ④ bei CBAVD mit weiteren Urogenital-Missbildungen (z.B. Nieren-Missbildungen) oder CUAVD mit im Wesentlichen normalem kontralateralem Vas deferens wurden keine CFTR-Mutationen gefunden – was auf andere Ursachen hinweist. (2) Pathomechanismus: Angeborene Vas-Deferens-Agenesie unterteilt sich in: 1. Beidseitige Agenesie (CBAVD): durch beidseitig fehlende oder unvollständige Entwicklung des Mesonephros, oft begleitet von Nebenhoden- und Samenblasen-Agenesie, selten mit bilateralen Nieren-Missbildungen; 2. Einseitige Agenesie (CUAVD): durch einseitig fehlende Mesonephros-Entwicklung, oft begleitet von ipsilateralem Ureter-Knospe-Fehlen mit Nieren-Agenesie; 3. Partielle Agenesie: wiederum unterteilt in skrotale und pelvine Abschnitts-Agenesie, wahrscheinlich durch plötzlichen Abbruch des Mesonephros bei der Umwandlung zum Vas deferens. Andere Vas-Deferens-Missbildungen: faserige strangförmige Abschnitte mit okkludiertem Lumen, Duplikat-Vas deferens durch Mesonephros-Verzweigung, ektopische Mündung (1978 berichtete Kaplan 8 Fälle, 6 davon mit weiteren urogenitalen Missbildungen, 3 mit angeborener Anal-Atresie); da der Hoden aus der Leiste entsteht, ist der Hoden bei Vas-Deferens-Missbildungen meist unauffällig. Klinisch wird CBAVD in 2 Typen eingeteilt: Typ 1 = eng mit zystischer Fibrose verbunden, Patienten stellen sich mit chronischer Lungen-Erkrankung oder Pankreas-Insuffizienz vor, Schweiß-Elektrolyt-Test zeigt typische CF-Veränderungen; Typ 2 = ungeklärte Ursache, Patienten stellen sich mit Infertilität vor, bei der körperlichen Untersuchung zeigen sich keine weiteren Anomalien.

Therapieverfahren

Operative Behandlung, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

Bei der Ernährung ist Vorsicht geboten, ansonsten gibt es keine besonderen Hinweise.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Andrologie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.