Ostitis fibrosa

Die Ostitis fibrosa ist eine hoch-umgebaute Knochen-Erkrankung, die durch den sekundären Hyperparathyreoidismus bei chronischer Nieren-Insuffizienz verursacht wird; Haupt-Ursache ist der sekundäre Hyperparathyreoidismus mit Nebenschilddrüsen-Hyperplasie und -Hyperfunktion, was zu Hypokalzämie, Hyperphosphatämie und besonders zum Mangel an Dihydroxycholecalciferol führt; spät kommt es zu Skelett-Läsionen, Haut-Juckreiz, spontanen Sehnen-Rupturen und Weichteil-Verkalkung; klinisch steht die pathologische Veränderung der Ostitis fibrosa im Vordergrund.

Häufige Symptome

Sehnen-Ruptur; Rundrücken; Knochen-Schmerz; heftiger Schmerz; Hyperparathyreoidismus; Kalzium-Ablagerung

Ursachen der Erkrankung

(1) Ursache: Die chronische Nieren-Insuffizienz ist die Haupt-Ursache der Ostitis fibrosa. (2) Pathogenese: Bei Nieren-Insuffizienz wird Nieren-Gewebe zerstört, die Phosphat-Ausscheidung im Urin sinkt – das Blut-Phosphat steigt; gleichzeitig sinkt die Nieren-Synthese von 1,25-(OH)2D3, die intestinale Kalzium-Resorption sinkt – es entsteht Hypokalzämie; von den drei Faktoren ist die verminderte Synthese von 1,25-(OH)2D3 am wichtigsten – sie führt zur Nebenschilddrüsen-Hyperplasie und -Hyperfunktion mit der pathologischen Haupt-Erscheinung der Ostitis fibrosa; daneben können sich Osteoporose, Sklerosierung oder Osteomalazie zeigen. Der sekundäre Hyperparathyreoidismus kann schon im frühen Stadium der Nieren-Insuffizienz entstehen; wenn die GFR auf 50–60 ml/min sinkt, hat das Plasma-iPTH schon eine steigende Tendenz – dies liegt am PTH-VD-Achsen-Defekt, also an gestörter Synthese von Dihydroxycholecalciferol [1,25-(OH)2D3]; im frühen Stadium liegt der Serum-1,25-(OH)2D3-Spiegel meist an der unteren Norm-Grenze oder leicht darunter – dies führt zu Über-Sekretion der Nebenschilddrüse und verminderter intestinaler Kalzium-Resorption. Die verminderte Synthese von Dihydroxycholecalciferol im frühen Stadium scheint nicht an der Schrumpfung der Niere zu liegen (die Niere ist frühestens nicht geschrumpft), sondern an einem funktionellen Schaden der Nieren-Biosynthese – eine phosphatarme Kost lässt den Dihydroxycholecalciferol-Spiegel steigen; die frühe Phosphat-Ablagerung in Tubulus-Zellen kann die Biosynthese mindern und den PTH-Spiegel heben. Andere Faktoren sind am sekundären Hyperparathyreoidismus beteiligt: Brickers „Contra-Insufficiency"-Theorie besagt, dass frühe Hyperphosphatämie direkt den ionisierten Kalzium-Spiegel senkt; Liach und Massry fanden, dass frühe Plasma-iCa-Senkung über die Freisetzung vorgebildeten PTH und die mRNA-Synthese von prepro-PTH die PTH-Freisetzung fördert; doch andere Studien sehen die Hypokalzämie nicht als notwendigen Faktor; insgesamt ist die Biosynthese-Störung von Dihydroxycholecalciferol ein wichtiger Faktor für den sekundären Hyperparathyreoidismus. Im späten Stadium hängt der sekundäre Hyperparathyreoidismus meist mit Hypokalzämie, Hyperphosphatämie und besonders mit Dihydroxycholecalciferol-Mangel zusammen. 1. Hypokalzämie: Mindestens 3 Faktoren verursachen sie: Phosphat-Retention, Knochen-Resistenz gegen die hyperkalzämische PTH-Wirkung und Vitamin-D-Stoffwechsel-Störung; die akute Aufnahme großer anorganischer Phosphat-Mengen führt vorübergehend zu Hyperphosphatämie, Senkung des Serum-Kalziums und starkem PTH-Anstieg; Hyperphosphatämie muss nicht direkt Hypokalzämie verursachen, bei chronischer Nieren-Insuffizienz kann die Phosphat-Retention auf anderen Wegen zur Hypokalzämie führen – Phosphat-Retention ist also eine Ursache. Erhöhtes PTH mobilisiert Knochen-Kalzium ins Blut – eigentlich sollte der Serum-Kalzium-Spiegel steigen; doch bei Nieren-Insuffizienz besteht trotz hohem PTH oft Hypokalzämie – dies deutet auf eine Knochen-Resistenz gegen die PTH-Wirkung hin; Tier-Experimente zeigen, dass diese Resistenz zum Teil durch 1,25-(OH)2D3-Mangel bedingt ist – eine vollständige Korrektur braucht ausreichend 1,25-(OH)2D3 und 24,25-(OH)2D3; andere Studien deuten auf eine Herab-Regulierung der PTH-Rezeptoren. Vitamin-D-Mangel beeinflusst die Hypokalzämie stark; das Vitamin D stammt aus der Nahrung und noch wichtiger aus der Haut – das Haut-Vitamin-D3-Provitamin wird durch Sonnenlicht (besonders UV) zu Prä-Vitamin D3, dann durch Haut-Wärme zu Vitamin D3; das Haut-Vitamin D3 bindet sich an das Vitamin-D-Bindungs-Protein (DBP) und gelangt als DBP-D3 ins Blut; die hepatische 25-Hydroxylase hydroxyliert Vitamin D3 an Position 25 zu 25-(OH)D3; danach wandelt die renale 25-(OH)D3-1α-Hydroxylase es zum stark aktiven 1,25-(OH)2D3, das die intestinale Kalzium-Resorption fördert. Im späten Stadium ist die Kalzium-Zufuhr durch diätetische Beschränkung oft reduziert – auch dies begünstigt Hypokalzämie. Klinisch kann der Serum-Kalzium-Spiegel im späten Stadium niedrig, normal oder erhöht sein – letzteres meist bei schwerem Hyperparathyreoidismus, Aluminium-Toxizität oder Vitamin-D-Exzess. 2. Hyperphosphatämie: Im Plasma sind nur 12 %–15 % des Phosphats protein-gebunden, die Phosphat-Konzentration im Glomerulum-Filtrat beträgt etwa 90 % des Plasma-Phosphats; das meiste filtrierte Phosphat wird in den Tubuli (hauptsächlich proximal) rückresorbiert, nur 15 %–20 % ausgeschieden; normalerweise senkt PTH die tubuläre Phosphat-Rückresorption und erhöht die Phosphat-Ausscheidung – der Serum-Phosphat-Spiegel bleibt im Normbereich; bei früher Nieren-Insuffizienz hält die erhöhte PTH-Konzentration trotz gesunkener GFR den Serum-Phosphat-Spiegel normal; wenn die GFR auf etwa 20 ml/min sinkt, reicht selbst hohe PTH die Phosphat-Steigerung nicht auf; unter 10 ml/min steigt das Serum-Phosphat deutlich an – es entsteht Hyperphosphatämie; erhöhtes PTH fördert zudem die Knochen-Resorption – Kalzium und Phosphat treten aus dem Knochen in die extrazelluläre Flüssigkeit ein; da Phosphat nicht über den Urin ausgeschieden werden kann, steigt das Serum-Phosphat – Hyperphosphatämie; übermäßige Phosphat-Zufuhr über die Nahrung über das Ausscheidungs-Vermögen der Niere hinaus ist ein weiterer Faktor. Bei chronischer Nieren-Insuffizienz kann die Phosphat-Retention auf 3 Wegen zum sekundären Hyperparathyreoidismus beitragen: (1) früh senkt sie die 1,25-(OH)2D3-Synthese; (2) spät stimuliert sie direkt die PTH-Sekretion und das Nebenschilddrüsen-Wachstum; (3) sie fördert die PTH-Gen-Expression: Bei experimenteller terminaler Nieren-Erkrankung senkte phosphatarme Kost das Serum-Phosphat auf Normal-Niveau – das Plasma-iPTH sank von 130 pg/ml auf 35 pg/ml, ohne Kalzium und Dihydroxycholecalciferol zu verändern, das Nebenschilddrüsen-Volumen schrumpfte – dies deutet darauf hin, dass Hyperphosphatämie das Wachstum der Nebenschilddrüse bei Nieren-Insuffizienz stimuliert. In vitro stimulierte die Exposition hyperplastischen Nebenschilddrüsen-Gewebes von Dialyse-Patienten mit hoher Phosphat-Konzentration die prepro-PTH-mRNA und damit die PTH-Sekretion. 3. Verminderte Dihydroxycholecalciferol-Synthese: Wenn das Nieren-Parenchym progressiv zerstört wird, sinkt die 1α-Hydroxylase – die renale Biosynthese von Dihydroxycholecalciferol ist gehemmt, seine negative Rückkopplung auf PTH schwächt sich ab, die PTH-Synthese und -Freisetzung steigen; Phosphat-Retention (oder erhöhtes Phosphat im proximalen Tubulus-Lumen) kann die renale Dihydroxycholecalciferol-Synthese direkt hemmen – damit sinkt die intestinale Kalzium-Resorption, der Serum-Kalzium-Spiegel sinkt, die PTH-Sekretion steigt; wichtiger noch: die hemmende Wirkung von Dihydroxycholecalciferol auf die Nebenschilddrüse nimmt ab – sie hyperplasiert, die PTH-Sekretion steigt; manche Autoren meinen, dass Dihydroxycholecalciferol-Mangel den set point zwischen PTH und ionisiertem Kalzium verändert – normales Kalzium reicht dann nicht mehr zur Hemmung der PTH-Sekretion, doch dies wurde nicht bestätigt. Wenn die GFR unter 30 ml/min sinkt, sinkt der Dihydroxycholecalciferol-Spiegel wegen Phosphat-Retention und funktionierendem Nieren-Gewebe unter den Normalwert; auch bei leicht-mittelgradiger Nieren-Insuffizienz (GFR 40–80 ml/min) ist Dihydroxycholecalciferol oft erniedrigt; die Gabe von Dihydroxycholecalciferol kann den Hyperparathyreoidismus im frühen und späten Stadium umkehren. Außer der Phosphat-Retention deuten Experimente darauf hin, dass bei Urämie die Retention harnpflichtiger Substanzen inklusive Harnsäure die Umwandlung von 25-Hydroxycholecalciferol zu Dihydroxycholecalciferol mindert; dies wurde am Patienten bestätigt: 9 Patienten mit chronischer Nieren-Insuffizienz (mittleres Serum-Kreatinin 3,6 mg/dl = 316 µmol/L) wurden mit einer Therapie versorgt, die die Serum-Harnsäure von 7,3 mg/dl auf 4,0 mg/dl (434–238 µmol/L) senkte – darauf stieg der Dihydroxycholecalciferol-Spiegel von 31 pg/ml auf 38 pg/ml, Plasma-Kalzium, -Phosphat und -PTH blieben unverändert. Zudem reagiert die Nebenschilddrüse schwach auf Dihydroxycholecalciferol – dies ist an der Progression des Hyperparathyreoidismus beteiligt; physiologische Dihydroxycholecalciferol-Spiegel hemmen die PTH-Sekretion nicht ausreichend – vermutlich wegen verminderter Dihydroxycholecalciferol-Rezeptoren in der Nebenschilddrüse; niedriger Dihydroxycholecalciferol-Spiegel spielt bei der Rezeptor-Minderung eine Rolle, da therapeutische Dosen den Fehler beheben; im späten Stadium beteiligen sich retiniertes Urämie-Toxine über verminderte Rezeptor-Synthese und Komplex-Bindung mit Vitamin-D-Rezeptor-Elementen. Beobachtungen an Dialyse-Patienten zeigen, dass die Rezeptor-Dichte in knotigen Nebenschilddrüsen stärker abnimmt als in diffus-hyperplastischen – damit ist die Rezeptor-Abnahme an der Progression des Hyperparathyreoidismus und der Zell-Hyperplasie mit Knoten-Bildung beteiligt; dies erklärt auch, warum supraphysiologische Dihydroxycholecalciferol-Dosen (i.v. oder i.p.) die PTH-Freisetzung bei Dialyse-Patienten stark hemmen, während orale Standard-Dosen weniger wirken. 4. Kalzium-Sensing-Rezeptor: In Knoten-Regionen können mRNA und Protein der Kalzium-Sensing-Rezeptoren abnehmen – dies macht die PTH-Sekretion weniger sensitiv gegenüber Kalzium; der Kalzium-Sensing-Rezeptor ist therapeutisch wichtig – bei experimenteller oder menschlicher chronischer Nieren-Insuffizienz senkt ein Kalzium-Sensing-Rezeptor-Agonist das Plasma-PTH um über 50 % und hemmt die Zell-Hyperplasie. 5. Knochen-Resistenz gegen PTH: Die Knochen-Resistenz gegen die kalzium-mobilisierende PTH-Wirkung kann am sekundären Hyperparathyreoidismus beteiligt sein; sie beruht hauptsächlich auf der Herab-Regulierung der PTH-Rezeptoren bei chronisch hohem zirkulierendem PTH; daneben wirken Dihydroxycholecalciferol-Mangel und Hyperphosphatämie mit. Die metabolische Azidose im späten Stadium schädigt die Knochen-Funktion; überschüssige Wasserstoff-Ionen werden durch Knochen-Karbonat gepuffert – Kalzium wird freigesetzt, der Knochen-Kalzium-Speicher schwindet; die Gabe von Alkalisierung bei Dialyse-Patienten zur Aufrechterhaltung normaler Plasma-Bikarbonat-Spiegel bremst die urämische Osteopathie; Tier-Experimente zeigen, dass Azidose-Korrektur den Muskel-Abbau mindert und die Nieren-Erkrankung bremst. 6. Skelett-Läsionen: Bei Nieren-Insuffizienz sind die 2 häufigsten Knochen-Läsionen gesteigerte Knochen-Resorption und Mineralisations-Defekt; Sklerosierung kann auftreten, Osteoporose ist selten. (1) PTH-abhängige Osteopathie (hoch-umgebaute Osteopathie): Erhöhtes PTH führt zu Osteoklasten-Aktivierung und gesteigerter Knochen-Resorption; wenn dies schwer wird, kommt es zur deutlichen Fibrose des Knochens – das histologische Bild der Ostitis fibrosa; diese osteoklastische Resorption sieht man subperiostal, subendosteal, an den Havers-Kanälen und auf den Trabekel-Oberflächen; sie betrifft mehr den Kompakt- als den Spongiosa-Knochen; PTH kann zudem die Osteozyten-Osteolyse stimulieren und so den Kompakt-Knochen resorbieren; Hyperparathyreoidismus kann auch zu Faserknochen-Entstehung führen. (2) Unvollständig mineralisierte Knochen-Läsionen: Unvollständige Osteoid-Mineralisation führt bei Kindern zu Rachitis, bei Erwachsenen zu Osteomalazie – die Knochen-Mineralisation ist verzögert, es entsteht überschüssiges unmineralisiertes Osteoid; der Mechanismus ist hauptsächlich relativer oder absoluter Vitamin-D-Mangel und/oder Knochen-Resistenz gegen Vitamin-D-Wirkung; Vitamin D beeinflusst die Knochen-Mineralisation auf mehreren Wegen: es beeinflusst Kollagen-Synthese und -Reifung, stimuliert direkt die Mineralisation, oder erhöht über die intestinale Kalzium-Phosphat-Resorption das extrazelluläre Milieu um den Knochen; Vitamin-D-Mangel stört den Kollagen-Stoffwechsel und hemmt die Umwandlung von amorphem Kalzium-Phosphat in Kristall-Form; außer Vitamin-D-Mangel kann Aluminium-Toxizität die Mineralisation hemmen und zu Vitamin-D-Therapie-Resistenz führen – die sogenannte niedrig-umgebaute Osteomalazie. (3) Sklerosierung: Die Sklerosierung ist eine besondere Form der renalen Osteodystrophie; das Röntgen-Bild zeigt erhöhte Knochen-Dichte, histologisch mehr unmineralisierte Trabekel und vergrößertes Knochen-Volumen; am deutlichsten an Wirbelsäule, Becken, Rippen und den metaphysaren Enden der langen Röhren-Knochen (Spongiosa-Gebiete); bei Sklerosierung besteht keine Korrelation zwischen Knochen-Läsionen und biochemischen Parametern wie Kalzium, Phosphat und alkalischer Phosphatase; einige Experimente und klinische Beobachtungen deuten darauf hin, dass Sklerosierung durch PTH-Über-Sekretion verursacht werden kann – Hyperparathyreoidismus-Patienten können sklerosierende Röntgen-Zeichen zeigen. (4) Osteoporose: Osteoporose ist die Abnahme des Volumens normal mineralisierten Knochens; Knochen-Fixierung, Kalzium-Mangel und chronische Protein-Unternährung können die Ursache sein; bei Urämie-Patienten über 50 Jahren können postmenopausale, idiopathische oder senile Osteoporose mitwirken.

Therapieverfahren

Medikamentöse Therapie, operative Behandlung, supportive Maßnahmen

Vorbeugende Maßnahmen

1. Bevölkerungs-bezogene Vorbeugung: Mit längerer Lebens-Erwartung chronisch Nieren-Kranker und besseren Diagnose-Verfahren steigt die Nachweis-Rate dieser Erkrankung; Knochen-Biopsie und Nuklid-Scan können sie früh diagnostizieren; bevölkerungs-weite Maßnahmen umfassen Kontrolle der Hyperphosphatämie, Korrektur der Hypokalzämie, Vitamin-D-Substitution, Behandlung des Hyperparathyreoidismus, Hämodialyse oder Nieren-Transplantation – der Schlüssel ist die frühe Kontrolle der Hyperphosphatämie. 2. Individuelle Vorbeugung: (1) Primär-Prophylaxe: (a) Kontrolle der Hyperphosphatämie: Zuerst die Phosphat-Zufuhr in der Kost kontrollieren – Phosphat stammt hauptsächlich aus dem Eiweiß der Nahrung; bei späten Nieren-Insuffizienz-Patienten mit über 1,2 g Phosphat pro Tag ohne Phosphat-Binder entsteht Hyperphosphatämie; danach können Phosphat-Binder nach Ermessen eingesetzt werden – unter strenger Kontrolle des Serum-Kalziums ist niedrig-dosiertes Kalziumkarbonat oder Kalzium-Laktat die derzeit bevorzugte Methode. (b) Korrektur der Hypokalzämie: Normales Kalzium-Gleichgewicht fördert die Knochen-Mineralisation und hemmt den Hyperparathyreoidismus; bei späten Nieren-Insuffizienz-Patienten ist die Kalzium-Resorption gesenkt, die diätetische Kalzium-Zufuhr beträgt nur 400–700 mg/Tag – daher ist eine tägliche Substitution von 1–2 g Elementar-Kalzium in Form von Kalzium-Azetat oder Kalzium-Glukonat sinnvoll. (c) Aktives Vitamin D: Die Nieren-Funktion zur Bildung von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 ist gestört – dies ist für die Entstehung und Entwicklung der renalen Osteopathie zentral; 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 kann bei Urämie-Patienten das Serum-Kalzium deutlich erhöhen und das Serum-PTH senken; übliche Präparate sind Vitamin D2, Alphakalcidol und Calcitriol (Rocaltrol). (d) Dialyse und Nieren-Transplantation: Dialyse ersetzt die Nieren-Funktion teilweise, Nieren-Transplantation vollständig – damit wird die renale Osteopathie behandelt. (2) Sekundär-Prophylaxe: Die renale Osteopathie beginnt schleichend, oft ohne subjektive Symptome; Hypokalzämie, Hyperphosphatämie und erhöhte alkalische Phosphatase können als frühe Diagnose-Marker dienen; die Becken-Kamm-Biopsie, Photon-Absorptions-Densitometrie und 99Tc-ECT-Scan erhöhen die frühe Nachweis-Rate; Diagnose-Punkte: (a) Diagnose der Nieren-Insuffizienz; (b) Kinder zeigen Rachitis, Erwachsene hauptsächlich Knochen-Schmerz – betroffen sind die unteren belastenden Knochen; (c) Röntgen zeigt spezifische Osteopathie-Zeichen. Wird die renale Osteopathie entdeckt, sind die obigen Maßnahmen sofort umzusetzen; bei deutlichem sekundärem Hyperparathyreoidismus, anhaltender Hyperkalzämie, metastatischer Verkalkung und schwerem Haut-Juckreiz ist eine subtotale Thyreoidektomie angezeigt. (3) Tertiär-Prophylaxe: Bei Frakturen und deutlichen Skelett-Deformitäten kann eine operative Korrektur erwogen werden; die Vor-Bereitung muss jedoch ausreichend sein – Anämie und Ernährungs-Zustand korrigieren, intra-operative Überwachung sicherstellen.

Zuständige Fachabteilung

Es wird eine Vorstellung in der Orthopädie empfohlen; vorab kann über diese Plattform ein Termin vereinbart werden.

Hinweis: Die obigen Informationen dienen nur der gesundheitsbezogenen Aufklärung und ersetzen keine fachärztliche Diagnose. Bei entsprechenden Symptomen suchen Sie bitte umgehend eine reguläre Klinik auf.