肾小管性酸中毒

肾小管性酸中毒(renaltubularacidosis，RTA)是由先天遗传缺陷和各种继发因素导致近端肾小管回吸收碳酸氢钠或/和远端肾小管排酸功能障碍的一种代谢性酸中毒。  

常见症状

恶心与呕吐；尿中磷酸盐排出增多；骨痛；食欲不振；乏力；恶心；多尿；肾区钝痛；脱水

发病病因

(一)发病原因 1.1型(远端)肾小管性酸中毒 (1)原发性：肾小管功能多有先天性缺陷，可为散发，但大多呈常染色体隐性遗传。 (2)继发性：以肾盂肾炎最常见。 ①自身免疫性疾病：干燥综合征，系统性红斑狼疮，甲状腺炎，慢性活动性肝炎，特发性高γ球蛋白血症，冷球蛋白血症，类风湿性关节炎，肺纤维化，原发性胆汁性肝硬化，血管炎等。 ②与肾钙化有关的疾病：甲状旁腺功能亢进症，甲状腺功能亢进症，维生素D中毒，Milk-Alkali综合征，特发性高钙尿症，遗传性果糖不耐受症，Fabry病，Wilson病等。 ③药物或中毒性肾病：两性霉素B(amfortericin B)，镇痛药，锂(lithium)，棉酚，粗制棉籽油，甲苯环己氨基磺酸盐(toluene cyclamate)等。 ④遗传性系统性疾病：Ehlens-Danlos综合征(皮肤弹性过度综合征)，镰状细胞贫血，遗传性椭圆形红细胞增多症，Marfan综合征，骨硬化伴碳酸酐酶Ⅱ缺乏症，髓质海绵肾，髓质囊肿病等。 ⑤其他：慢性肾盂肾炎，梗阻性肾病，肾移植，高草酸尿症，麻风等。 2.2型(近端)肾小管性酸中毒 单纯的HCO3-重吸收缺陷(如碳酸脱氢酶缺乏)很少见，而多种物质复合型重吸收缺陷较为常见。 (1)原发性：多为常染色体显性遗传或散发性，如肾脏中Na -HCO3-协同转运蛋白的编码基因SLC4A4突变可引起永久性的伴眼病的单纯性近端RTA。 (2)一过性(暂时性)：多为婴儿发生。 (3)碳酸酐酶活性改变或缺乏：如CAⅡ基因突变导致骨硬化，RTA，脑钙化和钠潴留。 (4)继发性： ①药物：变质的四环素(tetracycline)，庆大霉素(gentamicin)，乙酰唑胺(acetazolamide，diamox)，对氨基苯磺酰胺，α氨基对甲基磺胺醋酸盐等磺胺类药物，链佐星(streptozotocin)等。 ②中毒：镉，铅，铝，汞等。 ③遗传性疾病：胱氨酸尿症，酪氨酸尿症，Lowe综合征，Wilson病，半乳糖症，遗传性果糖不耐受症，丙酮酸激酶缺乏症等。 ④多发性骨髓瘤：轻链大量从近端小管重吸收而沉着于该处，导致小管上皮细胞离子转运功能障碍。 ⑤维生素D缺乏或耐受症，或某些其他可引起继发性甲状旁腺功能亢进的情况，可能与引起Na -K -ATP酶活性降低有关。 ⑥肾小管间质性疾病，肾病综合征，肾淀粉样变，肾移植等。 3.4型肾小管性酸中毒 (1)醛固酮分泌减少： ①原发性醛固酮缺乏：Addison病，双侧肾上腺切除，各种合成肾上腺盐皮质激素的酶,如21-羟化酶缺乏，碳链裂解酶缺乏等;催化皮质酮18甲基氧化的甲基氧化酶缺陷等。 ②长期大量应用肝素可抑制醛固酮合成。 ③肾素水平过低对醛固酮分泌刺激过少：糖尿病肾病，肾小管间质疾病，药物(β受体阻滞药，ACEI或AT1受体阻滞药等)阻断或抑制肾素-血管紧张素系统的作用，非甾体类解热镇痛药作用等。 (2)远端肾小管对醛固酮的反应减弱(醛固酮耐受)： ①假性低醛固酮血症： A.钠潴留型：以Ⅱ型假性醛固酮减少症为代表，常是继发于慢性肾间质疾病(如间质性肾炎，肾移植术后，梗阻性肾病，肾盂肾炎，肾静脉血栓形成，肾髓质坏死等)，极少数属常染色体显性遗传疾病，有学者猜想其发病机制中可能存在Cl-的重吸收短路(shunt)，使远曲小管Cl-重吸收增加，因而管腔负电势减少，K ，H 排泌被抑制，形成肾小管性酸中毒;同时由于Na 的重吸收也随Cl-增加，造成水钠潴留，血容量增多，表现为容量依赖型高血压，该型RTA对补充外源性盐皮质激素作用不明显，而噻嗪类利尿药通过抑制氯的重吸收可使症状得以不同程度的缓解。 B.盐丢失型：以Ⅰ型假性醛固酮减少症(Cheek-Perry综合征)为典型，多属常染色体显性或隐性遗传疾病，为肾远端小管上皮细胞高亲和力或Ⅰ型盐皮质激素(醛固酮)受体缺陷，细胞Na -K -ATP酶活性降低甚至缺乏，导致尿Na 排泄增多而H ，K 排泌减少，引起低钠血症，低血容量及高钾性肾小管性酸中毒，该型患者补充外源性钠盐可纠正临床异常。 ②药物或金属毒物抑制醛固酮作用：典型药物为螺内酯，其他环孢素A(cyclosporin A)，氨苯蝶啶(triamterene)，阿米洛利(amiloride)，三甲氧苄啶(trimethoprim)，锂盐等。 ③其他：镰刀细胞贫血等。 (二)发病机制 1.1型RTA 主要为远端小管上皮细胞泌氢能力低下，不能建立或维持管腔内外正常的H 浓度梯度，所以既往也称为梯度缺陷型RTA，主要异常有：①氢泵障碍或衰竭学说;②被动扩散增加泵学说：小管泌H 功能正常，但有小管上皮细胞通透性障碍，分泌至管腔的H 又迅速返漏入上皮细胞内;③基侧膜上的Cl--HCO3-交换障碍;④速度障碍型(rate defect)：氢泵转运状态不能达到最佳，泌H 速率降低。 目前已有资料表明少数获得性远端RTA中存在H -ATP酶障碍，而某些常染色体显性遗传的远端RTA患者中发现基侧膜上的Cl--HCO3-有交换障碍。 最近有报道称干燥综合征伴经典远端RTA患者体内存在抗碳酸酐酶Ⅱ的自身抗体，可能成为其发病机制之一。 酸中毒能激活肾脏缓冲机制，使尿钙增多，同时近端小管对枸橼酸的重吸收增加，使尿枸橼酸含量降低，易形成尿路结石，后者又会加重排酸障碍。 2.2型RTA 可能直接或间接通过影响泌氢，HCO3-生成或返回入血等环节而使HCO3-重吸收过程受阻，①管腔侧Na -H 逆转运蛋白功能异常产生Na -H 交换障碍，泌氢不能进行;②基底膜侧HCO3--Na 协同转运异常，使重吸收回细胞内和胞内新生成的HCO3-无法回到血循环;③管腔侧或细胞内碳酸酐酶活性降低或被抑制，不能产生足够的HCO3-;④Na 通透性障碍，H 则无法通过Na -H 离子交换而被排出;⑤细胞极性障碍;⑥Na -K -ATP酶活性下降，功能不足，或细胞内ATP生成减少;⑦管腔侧广泛转运障碍等引起广泛性酸化功能障碍。 其中前6项机制引起的RTA在临床上较少见，表现为单纯的肾脏酸化功能障碍，称为选择性近端小管RTA，而最后一种机制则产生非选择性近端小管RTA，有Fanconi综合征表现，除肾小管酸中毒外常同时有低血磷，低血尿酸，高尿磷，高尿钙，高尿酸尿，葡萄糖尿，氨基酸尿，蛋白尿等。 正常情况下HCO3-在近端小管的重吸收随滤过的增加而增多，当血HCO3-水平升高到一定程度即最大重吸收阈(正常值约为27mmol/L)时会达到饱和，2型RTA时该阈值降低至18～20mmol/L，过多HCO3-未能被重吸收而到达远端小管，使尿液pH值呈碱性，当血HCO3-水平降低到一定程度时近端小管可以将大部分HCO3-重吸收，同时远端小管泌氢功能正常，因而此时尿液可被酸化，尿pH值呈酸性。 3.混合型肾小管性酸中毒 发病机制兼有1型和2型RTA的特点，其远端小管酸化障碍较1型重，尿中排出的HCO3-也多(达滤过量的5%～10%)，故酸中毒程度比前两型重，并发病也较多。 4.4型RTA 是由于醛固酮缺乏或肾小管对醛固酮作用失败而使远端小管H ，K 排泌减少，醛固酮对远端小管的尿液酸化功能起促进作用，表现在：①直接刺激α细胞泌氢;②作用于主细胞管腔侧的钠通道及基侧膜上的Na -K -ATP酶而促进Na 重吸收，通过增加管腔侧的负电势而间接刺激H 的排泌;③通过影响钾的代谢，后者可直接影响泌氢或间接通过醛固酮的作用，如低钾可直接刺激泌氢却又抑制醛固酮分泌，因而最终表现出的结果取决于两者的共同作用;另一方面，钾影响肾脏NH4 的代谢和转运，也对H 的排出产生作用。 醛固酮分泌过少或远端肾小管病变使其对醛固酮的作用反应减弱，泌氢减少，出现代谢性酸中毒，另外，醛固酮作用减弱后血钾升高，抑制了肾间质中NH3的生成，尿NH4 排出减少也是重要机制之一。

治疗方式

药物治疗、支持性治疗

预防措施

本综合征是由于肾小管近端及(或)远端肾小管功能障碍所致的代谢性酸中毒，临床并非少见，临床症状轻重不一，轻者可无症状，重者以多尿，烦渴，多饮，骨骼及肌肉疼痛就诊，检查时可发现高氯性酸中毒(但无氮质血症)，尿酸碱度增高等表现，也有不明原因双肾结石或肾钙化者，早期治疗预后良好，晚期就诊者待并发症出现时，预后仍不乐观，目前此病对症治疗仍可缓解，照常过正常生活及工作，若有上述表现者能及早诊治，以免疾病的进一步发展而导致不良的预后。 总之，要积极治疗原发病和并发症，如发生骨病或钙严重缺乏时可给钙剂和活性维生素D制剂。

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